系統篩選合成致死靶點
【新聞事件】：本期的《自然藥物發現》雜志發表一篇短文介紹現在合成致死靶點的系統篩選。隨著RNAi技術的更加精準和CRISPR技術的出現，大規模體內、體外篩選單個基因剔除對腫瘤細胞生存影響成為可能。如果這種單基因剔除試驗在兩種細胞（一種有腫瘤常見突變、另一種無突變）進行，則可能找到合成致死配對基因。合成致死不僅效果可能更好，而且因為正常細胞無變異所以不受藥物影響而安全窗口更大。
【藥源解析】：合成致死是組合療法這個常見策略在腫瘤領域的特殊應用。很多生物功能為了保險能通過不只一個蛋白實現，所以只抑制一個另外一個可以作為備用啟用而維持這個功能，但如果同時抑制兩個則該功能消失。最有名的是PARP和BRCA這兩個DNA修復機制，BRCA變異人群主要依賴PARP修復DNA，所以PARPi在這個人群效果最好。
已有的抗癌靶標多數是激活突變或過度表達的誘癌基因，但抑癌基因的失活變異也是腫瘤的特征之一，不過找到蛋白激活劑遠遠難于抑制劑。但是這些有失活變異基因的腫瘤細胞可能更依賴某種蛋白生存，如果抑制這類蛋白則可以達到合成致死的效果。RNAi是第一代可以大規模系統敲低單個基因的篩選技術，但是這個技術特異性較差，假陽性太多。不過現在這個技術已有很大改進，上個月Broad發表了一篇所謂“腫瘤依賴圖”的文章。作者用一種計算方法選擇特異性RNAi，找到769個腫瘤生存的必須基因。今年7月，諾華發表了類似工作、Project DRIVE的結果。這個工作工程浩大，作者用RNAi在398種細胞系統敲低7837個基因、平均每個基因用了20個shRNA。
最近出現的CRISPR似乎特異性高于RNAi，是現在篩選的熱門技術。這個技術已經用于尋找免疫療法的耐受機理和增敏靶點，但在尋找合成致死靶點似乎剛剛起步。文中提到一個胃癌常見變異蛋白ARID1A可以作為合成致死的一個組分，另一個組分則可以通過CRISPR去尋找。RAS是另一個常見變異。生物技術公司Tango正在做這方面的篩選。
這些技術非常高大上，工作量也非常大，Project DRIVE有100多人參與、做了一年多。不可否認這些技術大大增加了靶點的發現速度，但這些篩選也還是在現有的模型系統中進行，現有體系的多數缺陷這些技術尚無法改進。比如是否可以找到活性、選擇性足夠的藥物、動物模型是否可靠等限制現在研發效率瓶頸依然存在。所以這些新靶點中即使有千里馬依然可能被現有體系誤傷。另外基因調控技術的選擇性也還在定義之中，所以這些發現有多少能轉化成臨床療效還高度依賴整個新藥發現體系的健全程度。
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