千呼萬喚始出來：Jardiance降低二型糖尿病患者心血管事件風險
【新聞事件】：今天禮來和其合作伙伴BI宣布二型糖尿病藥物，SGLT2抑制劑Jardiance在一個名為EMPA-REG OUTCOME的前瞻性臨床試驗中達到一級終點。在這個有7000多人參與的四期臨床試驗中，平均跟蹤3.1年顯示Jardiance能延緩心梗、心臟病死亡、和中風發病。這是歷史上第一次藥物在二型糖尿病人顯示心腦血管收益。以前最好的結果是沒有心腦血管危害，即所謂安全降糖藥如DPP4抑制劑。
【藥源解析】：糖尿病分為一型和二型糖尿病，但這個分類不僅膚淺，而且對治療有一定的干擾。一型糖尿病可以比較準確的定義為胰島素缺乏癥，注射胰島素恢復正常血糖代謝，降低微循環、大循環風險。而二型糖尿病除了血糖不正常之外和一型糖尿病沒有類似之處。但多年來二型糖尿病藥物僅根據降糖效果批準上市，令很多人質疑這些藥物的真正價值。雖然現在有十幾類糖尿病藥物，迄今為止Jardiance是唯一顯示心腦血管收益的藥物，可謂千呼萬喚始出來。猶抱琵琶半遮面的是具體數據得今年9月才能公布。具體收益有多大，有哪些收益得到時才能公開。
根據一型糖尿病的經驗似乎降低血糖的好處不言而喻，但自70年代起沒有臨床試驗顯示心腦血管收益。1970年，英國首次研究可變劑量胰島ACCORD、ADVANCE 和VADT素、標準劑量胰島素、甲苯磺丁脲、苯乙雙胍和安慰劑比較對心血管事件的影響，結果四種干預組均增加心血管風險而終止。過去10年的幾個較為嚴格的大型臨床實驗如使用新型降糖藥也都表明強化治療與標準降糖治療相比，主要心血管復合終點事件發生率無顯著下降，甚至有些藥物還能增加風險。其中最有名的是PPAR激動劑。羅格列酮在ACCORD之后銷售從2006年的25億下跌到2012年的950萬美元。武田今年則以23億美元的打折價庭外和解了Actos的致癌風險投訴。去年JAMA發表了一個臨床實驗發現有葡萄糖激酶（GCK）基因變異的人群雖然終生輕度高血糖，但這些人得代謝綜合癥的幾率和普通人差不多，微循環風險、腎損傷、尿蛋白、心血管病變也和健康對照無顯著區分，更加令人懷疑降糖藥的價值。最好的結果是DPP4抑制劑，在大型臨床試驗中（如TECOS）顯示無心腦血管危害。
所以今天這個試驗是個里程碑事件，不僅對Jardiance是個利好消息，對整個SGLT2抑制劑甚至所有二型糖尿病藥物都是個好消息。現在醫療資源的競爭十分激烈。Sovaldi可以治愈丙肝，Opdivo可以治愈部分腫瘤，降糖藥如果想和這些產品競爭有限的醫療花費僅靠安全降糖是不可持續的。現在至少有一個降糖藥顯示真正收益，可以堵住很多批評家的嘴巴。因為這個應該為禮來的勇敢投入點贊。有了這個先例，FDA是會要求所有新藥都做CVOT收益實驗，還是認為Jardiance已經證明降糖好處，所以其它藥物不必再重復現在不得而知。
當然SGLT抑制劑也有自己的問題。前一陣FDA曾警告這類藥物的酮癥酸中毒副作用，但這種事件發生率很低，五月份公布時整個SGLT抑制劑家族只有20幾例報道（估計得有上百萬人使用過SGLT抑制劑）。今天這個實驗可以顯著增加SGLT抑制劑的競爭力，但理論上只有Jardiance可以合法地用心血管收益療效做市場推廣。按理說DPP4應該退居二線了因為沒有DPP4抑制劑顯示心血管收益。但實際市場應答會慢得多、復雜得多。多數專家認為Jardiance對DPP4抑制劑市場的蠶食會需要時間，今天禮來股票上揚近4%。
禮來最近很少在新藥的角逐中勝出，DPP4抑制劑Tradjenta幾乎完敗，雖然可以用于腎功能障礙患者但并未獲得多少市場份額，并從德國撤市。Jardiance作為第三個SGLT2抑制劑如果不出險招難免重蹈Tradjenta覆轍。今天這個實驗算是令禮來揚眉吐氣了一把。
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7 Responses to 千呼萬喚始出來：Jardiance降低二型糖尿病患者心血管事件風險
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從OPDIVO的不良反應看，有可能會引起自身免疫性疾病。說明免疫療法和自身免疫疾病是矛盾的。
是這樣，所以Opdivo只有晚期癌癥患者使用 :=)
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