藥源展望2021

2021年1月3日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,精神疾病,感染疾病,免疫疾病,知識產權,政策法規,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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2020年的新冠之戰是制藥業的一次綜合考試，考量了現在制藥業在不計成本理性情況下的新藥產出能力。新冠的基因序列、生物結構、感染宿主、逃避宿主免疫系統的分子機制、病理特征等關鍵信息都在極短時間內搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說容易、找到新藥卻很難，說明技術空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說明運氣的重要性，但多數機會主義老藥新用以失敗告終也說明治療假說質量的重要。尋找新藥自古以來就是個平衡藝術，2021年不會例外。

1. 熱門領域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會活動可以開始恢復正常、新冠相關產品將逐漸離開制藥工業的核心。腫瘤、自身免疫疾病因為社會需求和技術能力的相對匹配仍然是制藥業投入的重點。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會需求巨大，但因為技術空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒賊膽，將是投入最謹慎的領域，不過心理疾病因為去年新冠的影響可能重新引起制藥業關注。

罕見遺傳病則相反，技術可及性較高、但市場規模限制了投資人的熱情。當然如果療效突出可能以高價入市，Zolgensma 200萬美元一針的藥價記錄不會一直保持下去。另外這些機理清楚的罕見病也是高新技術概念驗證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術即使在這些適應癥掙不到錢也可以通過這些罕見病先找個立足點，所以研發活動也會相當活躍。

2. 主要技術
新技術永遠令人期待，但因為新藥的復雜性幾乎沒有任何新技術能達到人們的期望值。根據制藥業幾十年新技術你唱罷來我登場的歷史看，多數這些技術只在某些特殊靶點成為niche產品的可能性遠大于顛覆新藥研發模式。2020年業界忙于應付新冠、沒有特別有潛力的全新技術出現，2021年或許會出現令人耳目一新的新技術如成藥性更好的蛋白降解技術或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術。基因編輯和細胞療法、尤其是T細胞以外的細胞療法都有巨大改進空間，也可能出現重要突破。人工智能有望完成熱身全面進入新藥研發活動。

念完小學的技術則需要證明仍保留幼兒園時期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構抑制劑都已經進入臨床開發階段，但成藥性是個限制其廣泛應用的重要因素。PROTAC的主要問題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優勢可以彌補這些缺陷但量效關系顯然更復雜，重塑蛋白降解配對關系的長期安全性也是一個需要回答的問題。別構抑制劑的核心問題是別構調控在生命過程中到底是個多普遍的機制，任何酶都需要與底物結合、但不一定都需要別構調控，調控是微調還是徹底開關也不一定。另外結合腔的成藥性是不是普遍更好、調控除了與配體結合是否還需要誘導特定構象變化也是問題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內靶點的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見，二是動力學也更復雜，涉及內化、旁觀者殺傷等問題，CMC也是一個不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類似基本問題，強生的EGFR/cMET雙抗是個令人興奮的概念驗證，但這類CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔心。2020年基因療法已經顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對這些已經不再是小孩的技術會有更嚴格要求。

3. 輔助設施
很多這些新技術與傳統制藥技術差別很大，要求輔助設施有相應改進。CMC生產是一個日益受到關注的創新領域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產。藥價是全世界都無法回避的問題，今后四年民主黨坐莊會對藥價更為嚴厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統過去兩年都提出過降低藥價計劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會有局部藥價限制政策出臺。專利系統是美國引以為驕傲發明、而新藥是專利系統的poster child，但現在專利系統越來越成為限制而不是促進新藥創新的機制。新藥從想法到產品有十幾年、數十億美元的距離，專利作為一個排它機制保護了很多想法但也同時不可避免地限制了很多產品的誕生。小分子骨架有限、多年來的亂砍濫伐令白色空間越來越小，抗體、核酸遞送技術也面臨類似問題。”obviousness”難題已經嚴重限制了新藥創新，希望2021年會有提案關注這個問題。

藥源2021年10大預測：
1. NASH繼續低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點
4. 局部給藥、系統起效的新型免疫療法出示陽性臨床數據
5. PROTAC發現E3相關毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
7. 小規模爆發超級耐藥菌感染
8. 人工智能全面進入新藥研發
9. 國會討論專利法改革
10. 美國醫保參與個別藥物如胰島素定價