新藥發現的低懸果實
今天是美國獨立日所以股市休市、制藥業也沒有什么大事，我們就來閑聊一下新藥發現的所謂低懸果實這個話題。新藥發現可能是人類最復雜的智力活動之一，所以遇到困難是經常的、遇到困難時感嘆生不逢時也是正常的。經常有人說新藥的低懸果實已經被摘完，現在剩下的都是難啃的骨頭。這個說法有一定道理，但是可能高估了現有技術在發現原創新藥中的作用。有人把原創新藥發現比作買彩票，雖然這個比喻并不十分準確但縱觀新藥發現歷史真正塑造現代標準療法的重要新藥發現都或多或少需要一定運氣的參與。沒有人會說彩票的低懸果實已經摘完、50年前中彩票的幾率高于現在，同樣說過去新藥發現比現在容易也多半是誤解。有一次諾貝爾獎獲得者James Black被問及是否70年代發現藥物更容易，他說他從來沒覺得那是工作更容易、能成功全是因為“ bloody hard work”。
低懸果實論產生的主要原因是我們拿現在的現實和過去的成功比較、而在很大程度上忽略了過去失敗的諸多項目，如同懷舊50年前的夜不閉戶但忘記了大多數人家當時根本沒什么值得保護的資產。失敗從一開始就是新藥發現的主旋律，任何時期大家普遍看好的項目多數以失敗告終。70年代前列腺素是制藥界集體追逐的項目，但最后只上市了幾個丙級隊選手。80年代血小板激活因子、90年代的P物質、21世紀初的PTP1B為代表的代謝新靶點等當紅項目也都遠遠沒有達到制藥業的期望值，過去10年PD-1后新型免疫療法的失敗只是這個大趨勢的一個自然延續。倒是一些當年不被看好的項目最后陰差陽錯產出了支撐現在醫藥市場的支柱藥物，這些故事我們以前講過多次就不再贅述。靠天吃飯的行業果實低懸還是高懸并非主要問題。
兩個相互抗衡的因素影響果實的相對高低。一方面標準療法改進確實提高了現在新藥的標準，新產品不僅要優于安慰劑、還要優于標準療法，這個所謂“better than the Beatles”難題確實增加了新藥發現的難度。但硬幣的另一面是不斷改進的不僅是標準療法，新藥發現技術也同樣在高速進步。50年前合成一個類似物可能要一周時間、鑒定一個新化合物可能需要500毫克樣品，現在一個DEL庫可以合成上十億化合物、初步鑒定生物活性只要100萬個分子。晶體結構、化合物與靶點結合的化學本質等基本問題都有大量新技術的支持，評價系統和模型越來越多。抗體及衍生技術、CAR-T、RNA、DNA等療法也大大擴展了成藥空間，單純從技術角度講越來越多的靶點應該算作技術可及低懸靶點，所以低懸靶點應該是更多了而不是更少了。
新藥發現如同足球運動，現在的陣型、攻防技術、運動員速度力量與50年前有很大不同，但哪個時期贏得世界杯都是非常困難的。你不能靠著現在的技術支持卻要求用50年前的標準療法作為標準，這項運動的性質在不斷改變。足球是圓的經常被用來描述比賽結果的不可預見性，但藥片比足球更圓。胰島素和瘦素是調控能量代謝的兩個重要荷爾蒙，前者可能治療糖尿病、后者可能治療肥胖，都是超級大病種。這兩個物質成為藥物的機會難分仲伯，分不出誰是高懸、誰是低懸。但胰島素成為人類歷史上最重要的治療性荷爾蒙，而瘦素在消耗制藥界大量資源后只貢獻了一個非常平庸的metreleptin。技術之外的因素也影響果實的位置，同樣是粉狀蛋白對于Aduhelm是低懸果實、對于Bapi/Solan等早期產品則高不可攀。所以低懸果實多半是個幻覺、沒有準確定義，先砸到腦袋的不一定就是低懸。新藥發現與很多因素有關、多數我們不能控制，高懸低懸看你技術的相對位置和絕對運氣。
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2 Responses to 新藥發現的低懸果實
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追了整整一年的路人丙文章，也翻看了很多之前的文章，學到非常多，感謝！！！
這次注冊評論，還想表達路人丙多次表達運氣在藥物研發中的作用，對研發人員和國內藥企的研發工作會是一種傷害。
運氣是對我們探索未知世界過程的一種消極描述方式。成功更多的還是，很多很多次嘗試后理解了內在機理，找到了正確的鑰匙獲得成功。如果把很多很多次嘗試理解為碰運氣，那真的是對科研的傷害。
謝謝關注！承認運氣是主要因素并非消極態度，對運氣的識別與快速反應是可以訓練、提高的能力。自欺欺人認為藥物可以設計可能危害更大，truth hurts but truth really matters。