FDA批準首款Tyk2抑制劑

2022年9月10日 | Filed under: 人物簡介,制藥工業,制藥企業,藥物化學,新藥研發,制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準了施貴寶的Tyk2別構抑制劑Sotyktu用于治療中重度銀屑病，成為10年來首款口服銀屑病藥物。這個批準是根據兩個分別叫做POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結果，Sotyktu不僅擊敗安慰劑、也優于另一個口服藥物、PDE4抑制劑Oteza，分別達到一級、二級終點。用藥16周PASI 75比例分別為58%、13%、和35%。Sotyktu耐受性良好，在三期臨床退組率低于安慰劑和Oteza、今天的批準也沒有JAK家族抑制劑的黑框警告。

【藥源解析】：銀屑病是個常見大眾病，全球估計有一億患者。除了口服藥物還有幾個注射抗體藥物如TNF、IL12 、IL17、IL23抗體，療效非常好。另外今年5月FDA還批準了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本維莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA? )用于中輕度患者的局部外敷藥物，這個產品中國權益被冠昊獲得、2019年在中國已經上市。銀屑病這種慢性病患者還是口服藥物依從性更好，小分子口服藥物此前是安進PDE4抑制劑Otezla的天下。Otezla本來是新基的主打產品，新基被施貴寶740億美元收購之后因為該產品與當時尚未上市的Sotyktu可能形成口服銀屑病市場壟斷而被迫拍賣、后被安進以130億美元收編。

Tyk2是個JAK家族成員，因為與另外三個JAK太相似所以有人說應該叫JAK4。T細胞過度活躍是銀屑病發病主要因素之一，IL23則是銀屑病的主要驅動因子。Tyk2是這條信號通路胞內的執行者，所以是個相對確證的靶點。雖然生物學上機理比較清楚但藥物化學上找到只抑制Tyk2而不影響其它激酶、尤其是JAK的藥物還是非常難的，后來的突破來自間接靶向Tyk2偽激酶這個策略、直接抑制Tyk2本身要實現高選擇性非常難。激酶組約有10%的所謂偽激酶，即結構與激酶很像但沒有激酶催化功能。Tyk2就有一個偽激酶與催化激酶本身形成一個復合物，有些配體與TKY2偽激酶ATP腔結合會間接抑制Tyk2活性，這可以算是別構抑制的一個特殊情況。這也是Sotyktu被叫做別構抑制劑的原因之一，當然另一個原因是別構抑制劑現在比較酷、Sotyktu更應該算是間接調控靶點蛋白的正構抑制劑。無論如何Tyk2偽激酶與其它激酶結構相差較大、所以給提高選擇性留出足夠空間，令Tyk2成為一個可成藥靶點。即便如此成藥空間還是很狹窄，Sotyktu的兩個甲基被氘代以增加代謝穩定性、這個me too常用策略在首創藥物是首次使用。除了施貴寶這個首創藥物，輝瑞和Nimbus也有比較高質量Tyk2抑制劑在開發中。

JAK家族抑制劑的上市是激酶領域的一個重要突破，令這類藥物從腫瘤擴展到非腫瘤疾病治療。第一個上市的Xeljanz與當時的其它激酶抑制劑比無論選擇性和理化性質都好不少、大大提高了激酶抑制劑的信譽。但小分子選擇性較差的本性還是令JAK抑制劑在大規模使用中顯示一定副作用，最近幾年整個JAK家族抑制劑都副作用緋聞纏身、多半帶有黑框警告，去年的一個上市后研究發現Xeljanz比調控同一通路的抗體藥物增加心血管和惡性腫瘤發病風險。雖然Sotyktu今天沒有黑框警告，但在大量人群長時間使用的安全性還有待研究。希望Sotyktu獨特的偽激酶抑制機理能避開JAK家族其它藥物的不良嗜好。

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