【新聞事件】：今天武田宣布將以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。’858最近在2b期臨床試驗達到PASI-75優于安慰劑的一級終點、現在準備開始三期臨床研究，這個資產另有SLE、銀屑關節炎等適應癥在臨床試驗中。因為這個化合物選擇性很好所以據稱有望成為Tyk2抑制劑家族的BIC。

【藥源解析】：Nimbus以計算化學為技術平臺，早期獲得包括Atlas、輝瑞、比爾蓋茨基金會等機構支持。Nimbus總公司由多個單資產子公司組成，類似Bridgebio。MIT的Andrew Lo教授曾經解釋過這種構架背后的理論基礎，如果公司有足夠多毫不相干項目、即使單個項目成功率只有5%，但如果資產價值達到平均水平、公司作為一個整體還是有帳算。當然理論歸理論，投資者并非總是按這個理論算賬。Bridgebio去年ATTR藥物三期失敗一天還是蒸發70%市值、盡管這只是他們諸多資產中的一個，當然反過來今天這樣的收購也會大幅度提高Nimbus其它資產的價值。

Tyk2是Nimbus第三個項目，此前經營NASH藥物ACC2抑制劑的Nimbus Apollo被吉利德科學以4億美元首付、8億美元潛在里程金收購。T細胞過度活躍是銀屑病發病主要因素之一，IL23是銀屑病的主要驅動因子，而Tyk2則是IL12、IL23、IFN受體等信號接收受體在細胞內的代理人。Tyk2是個JAK家族成員，因為與另外三個JAK太相似所以有人說應該叫JAK4。JAK1/3抑制劑也是一類非常重要的藥物，但因為有心血管風險的黑框警告、所以如果不是在可控環境下還是要盡量避免這個脫靶活性。JAK2抑制劑主要用于JAK2變異驅動血液病的治療。

基因學證據顯示Tyk2深度抑制可能效果最好，這要求化合物有極高 選擇性。Nimbus早期的Tyk2抑制劑是與Tyk2正構結合腔結合，所以JAK選擇性很一般。后來發現Tyk2有一個偽激酶與催化激酶本身形成一個復合物，有些配體與TKY2偽激酶ATP腔結合會間接抑制Tyk2活性、這可以算是別構抑制的一個特殊情況。雖然Tyk2偽激酶與其它激酶結構相差較大、令Tyk2成為一個可成藥靶點，但成藥空間還是很狹窄。施貴寶今年上市了第一個Tyk2抑制劑Sotyktu，這個化合物的兩個甲基被氘代以實現足夠代謝穩定性。這是氘代技術首次在首創藥物中使用，可見騰挪空間十分有限、藥物化學家不得不顆粒歸倉把氘代有限的貢獻也搜刮走。因為首創藥物叫Sotyktu（so tyk2），’858如果上市可以考慮叫Sotyktoo。

過去十幾年小分子藥物研發面臨多重危機，在一定程度上掩蓋了其內在生命力。口服藥物在長期用藥疾病治療中的優勢是決定性的，另一個口服銀屑病藥物Otezla一日兩次也接近超重磅藥物水平。當然口服小分子藥物開發確實有內在困難，一個重要的瓶頸是如何提高選擇性。’858能成為BIC的主要根據是比Sotyktu選擇性更高，但說高出13，000倍也是有點誤導、因為對任何脫靶靶標都比Sotyktu好這么多’858應該沒有任何副作用。別構抑制是提高選擇性和成藥性的一個重要手段，另外一個比較知名的別構抑制劑是SHP2抑制劑、當然最近遇到一些困難。小分子主要用于靶向胞內靶點，早期靶點確證也比較難、這也打擊了不少企業的熱情。

Nimbus是少數敢于挑戰高難靶點的企業、是大家學習的榜樣，其產品線中的HPK1、AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、WRN等項目都對藥物化學有很高的要求，當然潛在價值也都很大。優質資產十分稀缺，大藥廠在專利懸崖壓力下現在也不會只收購自己熟悉領域的資產、而是“follow the science”收購任何可以填補銷售空白的產品。今天這個收購力度不小，不僅是對小分子藥物創新價值和潛力的高度肯定、對整個生物技術行業從低迷情緒中解脫出來也是一劑強心針。