這些超重磅產品的一個共同特征是各不相同，除了K藥都是FIC。O、K幾乎同時上市，但是O藥第一個完成臨床概念驗證（也最早在日本上市）、在我眼里是真正的FIC。Perjeta是踩在赫賽汀的肩膀上，雖然工作機制不同但只能算半個FIC。

那么這些藥物在臨床前的科舉考試中成績如何呢？O、K兩藥都曾經差點被各自公司拋棄。一是這兩個藥物在臨床前動物模型活性實在非常一般，二是這兩個藥物不直接殺傷腫瘤、而真正的腫瘤殺傷物質（如穿孔素／顆粒溶解酶等）在臨床前模型很難定性、定量。

Revlimid是反應停衍生物，這里面有幾個影響歷史的意外、有好有壞。反應停是制藥史上最大悲劇，但撤市后一個以色列醫生用它治療猩紅熱發現效果不錯、后有研究顯示這類藥物有免疫調節作用。80年代有人想到用這個機制治療骨髓瘤，并顯示較好療效。Revlimid只是專利期更晚的反應停衍生物，多年占據小分子藥王寶座。如果你認為這只是Revlimid所有的貢獻那你就圖樣圖森破了，這類化合物還因為與CRBN結合開辟了PROTAC領域。這也算是反應停的救贖吧，一萬多海豹嬰兒是個巨大災難。

Imbruvica當年以100萬美元的白菜價打包賣到Pharmacyclics，估計接近0。一是這個化合物是個共價化合物、當時受到普遍歧視，二是BTK因為功能繁多很多人擔心副作用太大。另外這條通路上鄉試成績更好的藥物或者沒有單方活性、或者毒性太大。Ibrance也是歷經坎坷，1999年合成、2007年才開始二期臨床，主要原因是早期CDK4/6抑制劑選擇性太差壞了這個靶點的名聲、另外早期臨床不夠精準導致實體瘤整體應答率較低。

Perjeta是個HER2二聚抑制劑，理論上是個FIC但更像赫賽汀的換代產品。HER2早期的設計理念是用抗體或小分子阻斷這條信號通路，但是后來發現抗體無論結合哪段胞外區都無法阻斷信號通路、胞內還是馬照跑舞照跳，赫賽汀臨床療效更主要來自ADCC等免疫介導效應。而小分子抑制劑因為HER2表達量太高需要極高活性和劑量才能徹底阻斷這條通路，所以也沒有大產品出現。ADC興起后人們意識到HER2高表達是一個優勢、因為這樣會有更多毒素被內吞，Enhertu確實顛覆了乳腺癌的治療、過幾年可能會進到狀元榜。但是HER2起了多少作用現在還存疑，因為Enhertu在HER2無表達腫瘤也有相當應答率。

從早期的氮芥、順鉑、到后來的紫杉醇、到現在的支柱抗癌藥，運氣似乎起到了更重要的作用。這些產品在臨床前的評價體系中表現并不突出、或表現不錯但與后來的臨床療效無關，而有些根紅苗壯的產品如Kras抑制劑卻在對照試驗中被標準療法逼平。2012年的一個分析顯示35%的抗癌藥與某種意外發現有關，對于FIC產品比例可能還要高。那么現在的早期評價選拔系統是否完全無用呢、我們是否要把運氣作為核心競爭力呢？當然不是。首先有些藥物如格列衛確實可以被現有體系發現。另外和科舉考試一樣現在的評價體系還是能可靠優化一些性質的，如選擇性調控某條通路、急毒、PK等。再一個非常核心的因素是區分度、一個機理必須與已有產品有足夠區分才可能成為重磅，而是不是新機理很容易判斷。人體疾病高度復雜、人類技術還很落后，所以預測能力更高的評價體系需要長時間搭建。任何評價體系一旦成為優化目標都會在一定程度上失去評價體系功能。科舉考試選拔了“未行先起塵”的書蟲、GRE考高分不會用英語的人也很多，我們在優化化合物的時候要避免進入這個思維誤區、一個化合物在優化體系中的表現只是評價其成藥潛力的一個方面。

細心的讀者可能看到這些超重磅產品的靶點都是功能相對廣泛的野生靶點、而不是只在腫瘤細胞才有的變異蛋白。野生型靶點雖然不如變異蛋白特異性高，但反過來也更多才多藝、上得廳堂下得廚房。這個性質可以讓真正的重磅藥物在臨床前不相干評價體系中至少在某個劑量區間也可以顯示一定療效，憑借這個療效得到進入臨床顯示真正治療價值的機會。就是說重磅藥物要在科舉制度中勝出經常需要既會寫八股、又能安天下，只會寫八股的進入臨床會失敗、不會寫八股的根本沒有進入臨床的機會。