藥源回顧2022：裝備日益精良的制藥業

2023年1月2日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,推薦技術,精神疾病,感染疾病,免疫疾病,心血管疾病,糖尿病減肥,知識產權,政策法規,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業經歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創藥物。多個領域出現重要突破，有些新技術得到概念驗證。藥物研發工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機制也向縱深發展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個上市偽激酶抑制劑、也是第一個氘代首創藥物。作為別構抑制的一個特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時，激酶抑制劑因為選擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯。老藥組合Relyvrio在兩個少年獵藥人組合領導下通過AA通道上市成為少數漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個組合療法。一個好漢三個幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補。

NASH是少數沒有任何標準療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗中同時改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個沉默殺手的首款藥物。另一個類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學家驅動的本維莫德乳膏VTAMA批準用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個里程碑。

小分子一個比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯過關鍵的二級終點OS，令這個優質靶點的治療價值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點、一線與K藥的對決也令投資人擔憂。

生物大分子：

今年最重要的進展應該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設計可能比大家經常見到的簡單卡通復雜很多，但機制只是降低風險的一個策略、療效是最終的價值所在。Enhertu在HER2無表達腫瘤也有相當不錯應答，另一個Trop2 ADC藥物Trodelvy應答率也與Trop2表達水平無關。據統計現在進入臨床的40幾個ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個設計理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因為能量儲存對于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認為是天花板，所以tirzepatide是個重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個三期臨床后，一個作用機制獨特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個叫做CLARITY AD的三期臨床達到一級終點和主要二級終點。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時有患者死亡報道，但臨床試驗中用藥組與對照組死亡人數均衡。與精準療法如NTRK抑制劑根據生物標記尋找少數含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗試錯尋找合適的抗體和應答人群。只有對高度創新有強烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創新。

抗體領域的最大挫敗當屬百健的另一個粉狀蛋白抗體Aduhelm。因為療效存疑、定價激進，Adu受到醫生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫保的KO重擊后這個藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個備受關注但沒有什么利好消息的靶點是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點，這個組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進有限、遠低于市場預期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發權，這個產品與K藥組合在一個三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因為統計分析細節引起一些爭議。

基因療法：FDA批準了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價280萬美元、成為當今最貴藥物之一。

藥監、支付：

FDA準備年底推出一個鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機對照試驗的非生存數據（即所謂的代替終點、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發是個利好消息。但FDA對于依靠應答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴厲，多個AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產品進入美國也受到嚴格審查，不僅多個產品出海受阻、準備開辟廉價me-too藥物研發模式的EQRx也市值跌至現金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫保自2026年起限制10款價格最高處方藥的價格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價壓力。支付是創新的根本動力，如果這個法案以后繼續擴大化會嚴重影響醫藥創新。

2022年新冠仍然是制藥工業的工作重點。因為CoV2變異速度較快，針對新型變異的二價疫苗已經開始臨床。因為變異多數抗體藥物已經失效，廠家的大量投入也因此隨風而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時雨。新冠藥物疫苗和藥物創紀錄開發速度是現代制藥工業裝備日益精良的結果，正是我們現在的多種技術（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機的快速有力應對、也集中展示了生物技術領域投入的巨大社會價值。

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