FDA批準Lecanemab

2023年1月7日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過加速審批（AA）通道批準了百健和衛材的粉狀蛋白抗體Lecanemab（商品名Leqembi、曾用名BAN2401）用于有輕度認知障礙、粉狀蛋白蓄積病理特征的阿爾茨海默癥患者治療。雖然今天這個審批是根據二期臨床Leqembi比安慰劑顯著降低粉狀蛋白蓄積的數據，但真正獲批原因是即將遞交給FDA三期臨床CLARITY AD的數據，這個1795位早期阿爾茨海默癥患者參與的試驗中用藥Leqembi 18個月比安慰劑顯著改善CDR-SB分值。所以這與普通AA批準不同，今天Leqembi更像一個提前正式批準。Leqembi平均定價每年26,500美元，估計美國有100萬適用患者。

【藥源解析】： Leqembi雖然療效一般（總分18分、改善0.45分），但區分高度統計顯著（p<0.00005）。Leqembi也與有腦水腫（ARIA）副作用，最近有兩例使用Leqembi患者因ARIA死亡報道、但對照試驗中與安慰劑組死亡人數相當。ARIA-E用藥組發生率為12.5%、安慰劑組為1.7%，ARIA-H分別為17%和8.7%。有癥狀ARIA-E、ARIA-H兩組則分別為2.8%、0%和0.7%、0.2%。Leqembi是一個人源化IgG1粉狀蛋白抗體、靶向可溶和不溶粉狀蛋白，與其它所有進入臨床的粉狀蛋白抗體的結合區都不一樣。雖然很多粉狀蛋白抗體能夠顯著降低中樞粉狀蛋白水平，但只有Leqembi 在CLARITY AD的數據無可爭議。

人體和動物基因學研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關，但基因學并不能預測蛋白的行為，所以在什么時候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產生足夠的療效需要大量研究。早期的藥物開發對這個靶點難度估計不足、有點急于求成。經過一系列慘痛的失敗后才把適用人群確定為早期輕癥患者，這與新冠抗病毒藥物一開始從重癥開始類似、雖然更有價值但與機理不匹配。即使早期患者對不同抗體的應答也不一樣，過去20年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態、不同階段粉狀蛋白的藥物無一例外在晚期臨床試驗失敗，包括最近剛剛失敗的Graduate1、2試驗。

清除粉狀蛋白與癥狀改善幾乎沒有關系，有些降低粉狀蛋白藥物甚至惡化AD癥狀。這導致三期臨床之前無法區分有效和無效藥物、這類藥物是要用昂貴的三期臨床來篩選成功藥物，這令粉狀蛋白成為一個成藥性極差的靶點、盡管是個可成藥靶點。與精準療法比如NTRK抑制劑從一開始就知道哪一小部分人群會有應答不同，Leqembi的成功要求在晚期臨床篩選應答人群和合適的抗體形式。這個藥物發現模式資本消耗極大，只有在支付意愿很高的市場才能生存。當然盡管精準療法開發路徑清楚，但因適用人群很小臨床使用嚴重受限、所以也需要高價支撐。而Leqembi雖然單價低于抗癌藥，但使用人群巨大、約20%的AD患者在Leqembi標簽內，這給支付系統的壓力更大、因此也會受到支付部門的擠壓。

AD是現在最大、增長最快的未滿足醫療需求之一，目前為止沒有任何藥物能逆轉或緩解惡化速度。Leqembi上市是征服AD這個恐怖疾病邁出的艱難而重要一步，是一個可貴的概念驗證。我們現在至少有了一個能減慢AD進程的藥物，盡管療效一般、也有一定毒副作用，但為以后繼續優化和組合療法提供一個堅實的著力點。今天這個成就是建立在衛材、百健、禮來、羅氏、輝瑞等藥廠過去20年的大量人力、物力、財力投入基礎之上的，it took a village、要為他們的付出點贊。

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