實體瘤新靶點：Claudin18.2抗體改善晚期胃癌生存

2023年1月22日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

download

【新聞事件】：上周的ASCO-GI年會上安斯泰來公布了其Claudin18.2抗體Zolbetuximab在一個晚期胃癌/GEJ的三期臨床試驗結果。這個叫做Spotlight的試驗招募565位腫瘤組織CLDN18.2中高表達超過75%、未經治療的胃癌/GEJ患者，比較Zolbe在化療組合mFOLFOX6背景上與單獨使用化療的治療效果。結果兩組應答率類似（61%對62%），但加入Zolbe延長1.9個月PFS、2.7個月OS，降低25%進展/死亡風險。胃腸毒副作用Zolbe組明顯更高，比如嘔吐發生率兩組分別為65%、35%。

【藥源解析】：CLDN18.2是個高度特異性腫瘤抗原，只在胃等少數組織表達。但作為一個細胞鏈接蛋白CLDN18.2在正常胃上皮細胞鏈接處所以抗體空間上難以與之結合，只有癌變后才會暴露出來。CLDN18.2生物調控功能現在我們了解甚少，靶向這個抗原主要是利用它在腫瘤細胞和正常細胞的區別表達和暴露程度、通過ADCC等免疫介導效應達到選擇性殺傷的目標。Zolbe是一家德國公司Ganymed（由因新冠疫苗而名聲大噪的BioNTech創始人Sahin博士創建）最早開發。2016年Zolbe的第一個二期臨床FAST結果在當年ASCO年會公布，因為比化療PFS翻了一倍成為當年ASCO最大黑馬、很快Ganymed后被安斯泰來16億美元收購。

消化道腫瘤和很多其它實體瘤一樣高度復雜，過去20年晚期胃癌、食管癌治療新靶點很有限。五年生存率也沒有太明顯變化，剛剛公布美國的數據顯示2022年晚期食管癌5年生存率為6%。很長時間胃癌一線療法是化療，最近PD-1藥物開始加入一線。雖然Zolbe和PD-1藥物都是依賴免疫系統參與殺傷腫瘤，但靶向高度特異腫瘤抗原的Zolbe與非特異的PD-1抗體比較無論療效和安全性都沒有什么優勢。在化療背景上加入Zolbe和PD-1抗體都是降低25%左右的進展/死亡風險，毒副作用Zolbe還要比PD-1藥物更嚴重，理性藥物設計can only take you so far。CLDN18.2藥物顯示療效需要腫瘤有較大中高強度CLDN18.2表達細胞，目前數據看至少要達到70-75%、FAST試驗中40-70%人群沒有什么收益。約有35-40%胃癌患者中高強度CLDN18.2表達細胞能達到>70%水平。

晚期實體瘤如同黑幫控制的街區，化療藥物雖然匪氣更重但要有效治理這樣已經嚴重偏離正常生理狀態的疾病就需要亂世用重典。靶向療法雖然更文明，但作為單方通常療效很有限、Zolbe的單方應答率只有10%左右。不僅是Zolbe，多數非細胞毒新機理藥物如HER2抗體赫賽汀、VEGF抗體阿瓦斯汀等也都是要依附于化療藥物，實際上起到化療增敏劑的作用。所以盡管靶向腫瘤特異抗原的療法理論上可能更安全有效，但因為實體瘤的高度復雜性令這些藥物經常需要與化療聯用，因此不可避免地在化療基礎上增加一定比例的毒副作用。

2016年Zolbe公布概念驗證數據時正值中國生物技術大潮興起，CLDN18.2抗體相對簡單的發現和優化、胃癌在東亞的重要地位、以及FAST的驚人數據令這個靶點成為眾矢之的。到目前為止已有幾十家中國企業在開發CLDN18.2藥物，令這個靶點成為少數亞洲制藥公司、尤其是中國公司驅動的實體瘤藥物家族。當然也令CLDN18.2成為一個高度內卷靶點，廠家要突圍要繼續深挖。上周這個數據雖然可能足以令Zolbe上市、但與PD-1的競爭并不占優，要最大化CLDN18.2這個靶點價值也需要深挖。一個策略是進入相對簡單的早期腫瘤，這類場景溫和但相對文明的靶向殺傷更容易顯示價值。另一個方向是改善單方活性擺脫對化療依賴，現在的主流思路是增加更多殺傷機制，比如做成ADC、雙抗、CAR-T等。這里面存在很多變數，CLDN18.2家族最終鹿死誰手還有待觀察。

美中藥源原創文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★