畫(huà)龍與點(diǎn)睛：新藥發(fā)現的實(shí)力與運氣

2023年2月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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最近各大藥廠(chǎng)先后公布第四季度財報，產(chǎn)品線(xiàn)調整也公之于眾。施貴寶、羅氏、默沙東、輝瑞、諾華等巨頭從產(chǎn)品線(xiàn)中刪除近40個(gè)早期產(chǎn)品。大藥廠(chǎng)財大氣粗、主要以高價(jià)收購晚期資產(chǎn)為商業(yè)模式，制藥生態(tài)系統中早期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)依賴(lài)創(chuàng )新能力較高的生物技術(shù)公司。但實(shí)際上無(wú)論大藥廠(chǎng)還是生物技術(shù)公司都幾乎沒(méi)有可能準確判斷高度創(chuàng )新首創(chuàng )藥物的成功率，只是大藥廠(chǎng)有足夠資源和后端優(yōu)勢所以沒(méi)有必要參與賭博早期資產(chǎn)。而生物技術(shù)公司則別無(wú)選擇，要想生存必須冒更大風(fēng)險開(kāi)辟新領(lǐng)域。

有人說(shuō)新藥研發(fā)是世界上最復雜的智力活動(dòng)，也有人說(shuō)一個(gè)新藥上市、尤其是首創(chuàng )新藥主要靠運氣。這兩個(gè)說(shuō)法似乎非常矛盾，一個(gè)靠天吃飯的行業(yè)還吹什么技術(shù)含量。其實(shí)這兩個(gè)看法都有道理，說(shuō)的是新藥發(fā)現的不同階段。新藥發(fā)現如同畫(huà)龍點(diǎn)睛的神話(huà)故事，你首先要有本事畫(huà)一條龍。這一步對技能和實(shí)力是有非常嚴格要求的，您如果只會(huì )畫(huà)蚯蚓、蜈蚣那是肯定不行的。這些在研產(chǎn)品雖然在開(kāi)發(fā)早期、但也經(jīng)歷了非常嚴格的優(yōu)化和篩選過(guò)程。從靶點(diǎn)挑選、確證，到先導物的發(fā)現與優(yōu)化，這里面涉及技術(shù)和行業(yè)判斷的復雜程度確實(shí)比當今任何一個(gè)工業(yè)都毫不遜色。以小分子藥物研發(fā)為例，據估計一個(gè)博士畢業(yè)生要經(jīng)歷15年的學(xué)徒生涯才可能對整個(gè)新藥流程有個(gè)比較全面理解。

但要讓這條龍能飛舞起來(lái)還必須要有點(diǎn)睛之筆，對于多數首創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)這對應著(zhù)二期臨床的概念驗證。這一步通常是信念、經(jīng)驗、直覺(jué)、和賭博的集體附體，無(wú)論大藥廠(chǎng)還是小型生物技術(shù)公司、老江湖還是如日中天的AI畫(huà)這最關(guān)鍵一筆時(shí)都會(huì )雙手顫抖。通常認為大藥廠(chǎng)在早期項目開(kāi)發(fā)效率不如生物技術(shù)公司，但如果按投入到早期項目的資源計算這里面的差距是很小的。大藥廠(chǎng)類(lèi)似職業(yè)俱樂(lè )部，其主要功能是把骨骼清奇、并在低水平比賽中驗證過(guò)的年輕選手打造成職業(yè)球星。而生物技術(shù)公司更類(lèi)似青少年俱樂(lè )部，主要功能是發(fā)現和選拔這些可塑之才。我并不認為生物技術(shù)公司天然就比大藥廠(chǎng)創(chuàng )新能力更強，分工不同而已。

至于這點(diǎn)睛之筆如何操作幾乎沒(méi)有任何人敢說(shuō)自己是行家。強生有個(gè)重磅癲癇藥物topiramate，有一次公司高層問(wèn)發(fā)明人Maryanoff是否可以發(fā)揮才智再找一個(gè)類(lèi)似產(chǎn)品、他回答說(shuō)我倒是希望我有這個(gè)能力。這并不是他謙虛，歷史上重磅首創(chuàng )藥物幾乎無(wú)一例外都有一定的運氣成分，PCSK9抗體、GLP激動(dòng)劑這樣從頭到尾路徑都比較清楚的藥物是少數個(gè)例。從青霉素開(kāi)始打下基調，第一個(gè)H2受體拮抗劑毒性太大差點(diǎn)把整個(gè)靶點(diǎn)終止、他汀一波三折現在雖然數億人在使用分子機理依然存疑。PD-1藥物多次差點(diǎn)被拋棄，BTK抑制劑ibrutinib當年幾乎是零估值陪嫁到Pharmacyclics。其它主要藥物如紫杉醇、順鉑、CDK4/6抑制劑、百憂(yōu)解、SGLT2抑制劑的心衰和CDK療效等都與意外發(fā)現緊密相連，AI如果知道這些首創(chuàng )藥物的經(jīng)歷會(huì )主動(dòng)要求退出新藥發(fā)現行業(yè)。

所以找到針對一個(gè)新靶點(diǎn)高活性、高選擇性、成藥性不錯的候選藥物是一個(gè)技術(shù)含量極高但相對可控的工作，這是很多企業(yè)可以做到、更多企業(yè)經(jīng)過(guò)學(xué)習可以獲得的手藝。但這些首創(chuàng )候選藥物只有5%左右的成功率，如何在進(jìn)入臨床前把這5%準確挑出來(lái)是沒(méi)人能做到的事情。找到這5%幾乎完全靠老天賞飯，以至于有人認為機理最大多元化、放棄判斷才是最高效的策略。

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