畫龍與點睛：新藥發現的實力與運氣

2023年2月6日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,藥物化學,新藥研發,制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

art5001310079

最近各大藥廠先后公布第四季度財報，產品線調整也公之于眾。施貴寶、羅氏、默沙東、輝瑞、諾華等巨頭從產品線中刪除近40個早期產品。大藥廠財大氣粗、主要以高價收購晚期資產為商業模式，制藥生態系統中早期產品開發依賴創新能力較高的生物技術公司。但實際上無論大藥廠還是生物技術公司都幾乎沒有可能準確判斷高度創新首創藥物的成功率，只是大藥廠有足夠資源和后端優勢所以沒有必要參與賭博早期資產。而生物技術公司則別無選擇，要想生存必須冒更大風險開辟新領域。

有人說新藥研發是世界上最復雜的智力活動，也有人說一個新藥上市、尤其是首創新藥主要靠運氣。這兩個說法似乎非常矛盾，一個靠天吃飯的行業還吹什么技術含量。其實這兩個看法都有道理，說的是新藥發現的不同階段。新藥發現如同畫龍點睛的神話故事，你首先要有本事畫一條龍。這一步對技能和實力是有非常嚴格要求的，您如果只會畫蚯蚓、蜈蚣那是肯定不行的。這些在研產品雖然在開發早期、但也經歷了非常嚴格的優化和篩選過程。從靶點挑選、確證，到先導物的發現與優化，這里面涉及技術和行業判斷的復雜程度確實比當今任何一個工業都毫不遜色。以小分子藥物研發為例，據估計一個博士畢業生要經歷15年的學徒生涯才可能對整個新藥流程有個比較全面理解。

但要讓這條龍能飛舞起來還必須要有點睛之筆，對于多數首創新藥來說這對應著二期臨床的概念驗證。這一步通常是信念、經驗、直覺、和賭博的集體附體，無論大藥廠還是小型生物技術公司、老江湖還是如日中天的AI畫這最關鍵一筆時都會雙手顫抖。通常認為大藥廠在早期項目開發效率不如生物技術公司，但如果按投入到早期項目的資源計算這里面的差距是很小的。大藥廠類似職業俱樂部，其主要功能是把骨骼清奇、并在低水平比賽中驗證過的年輕選手打造成職業球星。而生物技術公司更類似青少年俱樂部，主要功能是發現和選拔這些可塑之才。我并不認為生物技術公司天然就比大藥廠創新能力更強，分工不同而已。

至于這點睛之筆如何操作幾乎沒有任何人敢說自己是行家。強生有個重磅癲癇藥物topiramate，有一次公司高層問發明人Maryanoff是否可以發揮才智再找一個類似產品、他回答說我倒是希望我有這個能力。這并不是他謙虛，歷史上重磅首創藥物幾乎無一例外都有一定的運氣成分，PCSK9抗體、GLP激動劑這樣從頭到尾路徑都比較清楚的藥物是少數個例。從青霉素開始打下基調，第一個H2受體拮抗劑毒性太大差點把整個靶點終止、他汀一波三折現在雖然數億人在使用分子機理依然存疑。PD-1藥物多次差點被拋棄，BTK抑制劑ibrutinib當年幾乎是零估值陪嫁到Pharmacyclics。其它主要藥物如紫杉醇、順鉑、CDK4/6抑制劑、百憂解、SGLT2抑制劑的心衰和CDK療效等都與意外發現緊密相連，AI如果知道這些首創藥物的經歷會主動要求退出新藥發現行業。

所以找到針對一個新靶點高活性、高選擇性、成藥性不錯的候選藥物是一個技術含量極高但相對可控的工作，這是很多企業可以做到、更多企業經過學習可以獲得的手藝。但這些首創候選藥物只有5%左右的成功率，如何在進入臨床前把這5%準確挑出來是沒人能做到的事情。找到這5%幾乎完全靠老天賞飯，以至于有人認為機理最大多元化、放棄判斷才是最高效的策略。

美中藥源原創文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★