ADC藥物治療窗口的生物學(xué)起源

2023年9月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

JackNicholson

隨著(zhù)大量ADC藥物進(jìn)入臨床，關(guān)于這類(lèi)藥物工作機制的討論也在加深。根據設計、ADC因為可以在抗原表達細胞優(yōu)先內化并釋放所攜帶毒素，因此選擇性殺傷抗原表達細胞。因為目前ADC抗原基本都是腫瘤相關(guān)抗原，因此腫瘤細胞可以被選擇性殺傷、從而擴大毒素的治療窗口。雖然很多ADC藥物的確增加了毒素的治療窗口，但一個(gè)與設計原理不太相符的現象也引起大家注意。那就是ADC藥物的應答與靶標抗原表達量的相關(guān)性并不明顯，最近WCLC公布的HER3-DXd、I-DXd(靶向B7-H3)雖然應答率不錯、但與靶點(diǎn)表達無(wú)明顯相關(guān)。這個(gè)現象對于醫生和患者無(wú)關(guān)緊要，甚至更有利、因為用藥可以不受抗原表達量的限制。但對于藥物設計者來(lái)說(shuō)，搞清楚這背后的機制非常重要、否則ADC研發(fā)成了新時(shí)代的神農嘗百草。

HER3-DXd

HER3

I-DXd

i——DXd

第一個(gè)可能性是ADC因為把小分子毒素的體內分布徹底改變、基本把攜帶毒素的ADC控制在血液里，因此減輕了一些深度分布毒素的系統毒性。因為現在A(yíng)DC抗體基本采用IgG抗體、半衰期有2周左右，所以如果鏈接子比較穩定那么毒素可以非常緩慢平穩地釋放，因此ADC相當于毒素的緩釋前藥、縮短了毒性劑量藥物暴露的時(shí)間，因此擴大了治療窗口。但這個(gè)假說(shuō)并不可靠，在一三共進(jìn)入ADC領(lǐng)域之前曾經(jīng)想利用前藥設計擴大治療窗口。其中一個(gè)叫做DE310的前藥雖然非常平穩地釋放了一個(gè)與DXd非常類(lèi)似的Exatecan（下圖），但療效遠遠不如基于DXd的幾個(gè)ADC藥物。

DE310

這是為什么呢？一個(gè)可能是雖然DXd與Exatecan結構很接近、已有SAR顯示這個(gè)位置幾乎什么基團都活性很好，但不排除二者確實(shí)存在安全窗口差異。第二是DE310雖然用了GGFG鏈接子，但是與Exatecan直接通過(guò)酰胺鍵鏈接（而不是像ADC那樣通過(guò)酰胺次甲基醚鏈接）。這導致DE310酶切特異性不如ADC、產(chǎn)生了相當比例的G-Exatecan（甘氨酸修飾的exatecan），增加了不確定性。但是我覺(jué)得DE310與ADC更主要的區別是毒素釋放的地點(diǎn)。ADC要通過(guò)內吞才能釋放毒素，但DE310無(wú)抗原靶點(diǎn)、也很難進(jìn)入細胞，所以毒素大部分可能是在血液里釋放的。這個(gè)毒素作案第一現場(chǎng)的區別非常重要，如果毒素首先出現在血液然后才能進(jìn)入疾病組織，那么正常組織、尤其是血液與毒素共處時(shí)間更長(cháng)，增加了毒性風(fēng)險、尤其是血液毒性。但如果毒素首先出現在組織（如ADC），那么疾病組織與毒素共處時(shí)間更長(cháng)、降低了系統毒性。如果毒素從組織逃逸到血液可以快速被肝腎等器官代謝清除的話(huà)，就可以進(jìn)一步擴大組織與血液之間的藥物濃度梯度、擴大治療窗口。

在腫瘤細胞選擇性激活前藥是擴大腫瘤藥物治療窗口的一個(gè)傳統策略，最著(zhù)名的例子是卡培他濱。這個(gè)前藥需要三步代謝才能生成活性藥物5-FU，其中第三步的胞內水解酶在腫瘤細胞高表達、因此可能富集5-FU。早期羅氏的研究顯示動(dòng)物模型中卡培他濱在腫瘤中選擇性釋放5-FU，令這個(gè)策略成為一個(gè)非常誘人的方向。但后來(lái)在臨床患者測量5-FU的游離藥物濃度發(fā)現腫瘤與正常組織并無(wú)顯著(zhù)區分，而且均低于血液中5-FU濃度，說(shuō)明或者5-FU從腫瘤逃逸速度很快、或者在大量在血液中被酶切釋放。所以盡管卡培他濱是個(gè)非常有效藥物、但其作用機制可能并非選擇性在腫瘤細胞內釋放5-FU。前藥雖然是個(gè)古老概念但ADC可能是第一類(lèi)胞內釋放毒性的前藥，這個(gè)特殊性質(zhì)的重要性有待進(jìn)一步研究。

還有一種可能是ADC雖然靶向腫瘤相關(guān)抗原、但可能是腫瘤微環(huán)境富集的其它細胞類(lèi)型其實(shí)是更重要的毒性釋放載體。腫瘤特異抗原只是腫瘤區別于正常組織的一個(gè)方面，腫瘤還有其它性質(zhì)區別于正常組織、比如腫瘤的血管結構導致的EPR效應是納米領(lǐng)域的一個(gè)基石假說(shuō)。腫瘤微環(huán)境有一些激活的免疫細胞、成纖維細胞等數量超過(guò)正常組織，這些細胞可以通過(guò)非特異內團機制內吞ADC并釋放毒性，因此可以在一定程度上擴大治療窗口、并對靶標抗原表達量無(wú)依賴(lài)性。尤其是免疫細胞因為處理腫瘤、感染等突發(fā)事件需要高效進(jìn)入事故現場(chǎng)，所以演化出一系列進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的歸巢機制。攜帶ADC的免疫細胞可能更有效地幫助ADC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境一個(gè)突出特征是缺氧，缺氧誘導HIF等轉錄因子的表達和激活，而切斷ADC鏈接子的組織蛋白酶也是HIF的底物之一，所以即使靶點(diǎn)對ADC藥物分布沒(méi)有影響但腫瘤缺氧微環(huán)境也可能更有效地釋放毒素、產(chǎn)生不依賴(lài)靶點(diǎn)的治療窗口提升。

人體的生物學(xué)過(guò)程高度復雜，為了便于理解和溝通我們使用各種簡(jiǎn)化的模型來(lái)描述這些過(guò)程、但是這些模型并非真相本身。ADC藥物已經(jīng)在臨床證明可以擴大毒素治療窗口，但這背后的機制看來(lái)卻比這個(gè)理念提出時(shí)更復雜。為了更好設計下一代ADC、以及更優(yōu)質(zhì)的其它類(lèi)型前藥，我們有必要深入研究ADC治療窗口的生物學(xué)基礎。

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