ADC藥物治療窗口的生物學起源

2023年9月11日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

JackNicholson

隨著大量ADC藥物進入臨床，關于這類藥物工作機制的討論也在加深。根據設計、ADC因為可以在抗原表達細胞優先內化并釋放所攜帶毒素，因此選擇性殺傷抗原表達細胞。因為目前ADC抗原基本都是腫瘤相關抗原，因此腫瘤細胞可以被選擇性殺傷、從而擴大毒素的治療窗口。雖然很多ADC藥物的確增加了毒素的治療窗口，但一個與設計原理不太相符的現象也引起大家注意。那就是ADC藥物的應答與靶標抗原表達量的相關性并不明顯，最近WCLC公布的HER3-DXd、I-DXd(靶向B7-H3)雖然應答率不錯、但與靶點表達無明顯相關。這個現象對于醫生和患者無關緊要，甚至更有利、因為用藥可以不受抗原表達量的限制。但對于藥物設計者來說，搞清楚這背后的機制非常重要、否則ADC研發成了新時代的神農嘗百草。

HER3-DXd

HER3

I-DXd

i——DXd

第一個可能性是ADC因為把小分子毒素的體內分布徹底改變、基本把攜帶毒素的ADC控制在血液里，因此減輕了一些深度分布毒素的系統毒性。因為現在ADC抗體基本采用IgG抗體、半衰期有2周左右，所以如果鏈接子比較穩定那么毒素可以非常緩慢平穩地釋放，因此ADC相當于毒素的緩釋前藥、縮短了毒性劑量藥物暴露的時間，因此擴大了治療窗口。但這個假說并不可靠，在一三共進入ADC領域之前曾經想利用前藥設計擴大治療窗口。其中一個叫做DE310的前藥雖然非常平穩地釋放了一個與DXd非常類似的Exatecan（下圖），但療效遠遠不如基于DXd的幾個ADC藥物。

DE310

這是為什么呢？一個可能是雖然DXd與Exatecan結構很接近、已有SAR顯示這個位置幾乎什么基團都活性很好，但不排除二者確實存在安全窗口差異。第二是DE310雖然用了GGFG鏈接子，但是與Exatecan直接通過酰胺鍵鏈接（而不是像ADC那樣通過酰胺次甲基醚鏈接）。這導致DE310酶切特異性不如ADC、產生了相當比例的G-Exatecan（甘氨酸修飾的exatecan），增加了不確定性。但是我覺得DE310與ADC更主要的區別是毒素釋放的地點。ADC要通過內吞才能釋放毒素，但DE310無抗原靶點、也很難進入細胞，所以毒素大部分可能是在血液里釋放的。這個毒素作案第一現場的區別非常重要，如果毒素首先出現在血液然后才能進入疾病組織，那么正常組織、尤其是血液與毒素共處時間更長，增加了毒性風險、尤其是血液毒性。但如果毒素首先出現在組織（如ADC），那么疾病組織與毒素共處時間更長、降低了系統毒性。如果毒素從組織逃逸到血液可以快速被肝腎等器官代謝清除的話，就可以進一步擴大組織與血液之間的藥物濃度梯度、擴大治療窗口。

在腫瘤細胞選擇性激活前藥是擴大腫瘤藥物治療窗口的一個傳統策略，最著名的例子是卡培他濱。這個前藥需要三步代謝才能生成活性藥物5-FU，其中第三步的胞內水解酶在腫瘤細胞高表達、因此可能富集5-FU。早期羅氏的研究顯示動物模型中卡培他濱在腫瘤中選擇性釋放5-FU，令這個策略成為一個非常誘人的方向。但后來在臨床患者測量5-FU的游離藥物濃度發現腫瘤與正常組織并無顯著區分，而且均低于血液中5-FU濃度，說明或者5-FU從腫瘤逃逸速度很快、或者在大量在血液中被酶切釋放。所以盡管卡培他濱是個非常有效藥物、但其作用機制可能并非選擇性在腫瘤細胞內釋放5-FU。前藥雖然是個古老概念但ADC可能是第一類胞內釋放毒性的前藥，這個特殊性質的重要性有待進一步研究。

還有一種可能是ADC雖然靶向腫瘤相關抗原、但可能是腫瘤微環境富集的其它細胞類型其實是更重要的毒性釋放載體。腫瘤特異抗原只是腫瘤區別于正常組織的一個方面，腫瘤還有其它性質區別于正常組織、比如腫瘤的血管結構導致的EPR效應是納米領域的一個基石假說。腫瘤微環境有一些激活的免疫細胞、成纖維細胞等數量超過正常組織，這些細胞可以通過非特異內團機制內吞ADC并釋放毒性，因此可以在一定程度上擴大治療窗口、并對靶標抗原表達量無依賴性。尤其是免疫細胞因為處理腫瘤、感染等突發事件需要高效進入事故現場，所以演化出一系列進入腫瘤微環境的歸巢機制。攜帶ADC的免疫細胞可能更有效地幫助ADC進入腫瘤微環境。腫瘤微環境一個突出特征是缺氧，缺氧誘導HIF等轉錄因子的表達和激活，而切斷ADC鏈接子的組織蛋白酶也是HIF的底物之一，所以即使靶點對ADC藥物分布沒有影響但腫瘤缺氧微環境也可能更有效地釋放毒素、產生不依賴靶點的治療窗口提升。

人體的生物學過程高度復雜，為了便于理解和溝通我們使用各種簡化的模型來描述這些過程、但是這些模型并非真相本身。ADC藥物已經在臨床證明可以擴大毒素治療窗口，但這背后的機制看來卻比這個理念提出時更復雜。為了更好設計下一代ADC、以及更優質的其它類型前藥，我們有必要深入研究ADC治療窗口的生物學基礎。

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