ADC到底是什么？（一）分子靶向、組織遞送

2024年4月25日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

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被稱作魔法子彈的ADC近幾年風光無限，這類藥物的設計思路很清楚，就是利用抗原與抗體的高特異結合能力將毒素選擇性遞送到抗原陽性細胞中選擇性殺傷目標細胞、從而減少對正常細胞的殺傷。但是和其它藥物一樣，ADC到了真正的戰場上如何表現并不一定與設計思路完全一致。隨著越來越多數據的出現，關于成功ADC真實工作機制的圖像也越來越清晰。這是一類非常復雜的藥物，所以沒有一個單一研究能充分描述ADC機制。如同盲人摸象的故事，我們需要把很多研究結果綜合起來才能得到一個相對完整的圖像。這個系列文章我會把近期的一些重要數據列出，讀者可以把這些點鏈接起來、看看大家能看到一類什么樣的抗癌藥物。

前言：ADC正在從分子靶向遞送向組織靶向演化

ADC的本質是一個前藥，本身沒有活性（除了抗體介導療效外）、只有在胞內釋放毒素后才會有殺傷力。這個分布次序與傳統小分子藥物（先接觸正常細胞然后分布到腫瘤）相反，本身對于腫瘤殺傷就是一個優勢。當然更重要的是這個激活策略令靶向殺傷成為可能，如果靶點抗原表達足夠特異、那么攜帶超級殺手的ADC只需要極低劑量就可以精準殺死腫瘤細胞而不騷擾正常細胞的日常生活。但高度特異的腫瘤抗原很少見，多多少少在正常組織都有一定表達。而腫瘤相對對于人體是個微小組織，所以多數抗體在低劑量主要被正常組織靶點吸收了，這也是診斷抗體顯影劑通常要與抗體聯用的原因、也有人用單抗聯用解決結合位點障礙問題（binding site barrier）。

另外抗體非特異結合、內吞勢力也十分猖獗，畢竟抗體不能永遠在系統內游蕩、所以機體演化出一整套不依賴抗原的抗體代謝清除機制。ADC也不是法外之地，同樣會在規定時間、規定地點被降解清除。還有一個非常重要的因素是雖然腫瘤抗原表達量可能很高，但是能夠與藥物接觸的抗原通常是有限的，因為腫瘤組織的殘缺血管結構和細胞間的緊密鏈接。用抗體顯影劑診斷腫瘤有很高實用價值但是目前為止除了幾個多肽顯影劑外，基于抗體的顯影劑還沒有上市使用的。一個原因是腫瘤抗原本身特異性有限，背景噪音比較大。另一個重要原因則是腫瘤組織太混亂，大分子進入比較難。曲妥珠顯影劑在1/3 HER2陽性病灶無法顯影，而在肝腎脾等無HER2組織卻大量蓄積。可以想象如果曲妥珠攜帶的不是顯影劑而是payload治療窗口會怎樣。

腫瘤抗原的隱蔽性加上正常組織在靶、脫靶抗體結合的干擾導致目前ADC導航能力不足，進而造成99%以上的ADC無法找到腫瘤組織、被迫在正常組織釋放毒素。ADC與小分子前藥有個本質區別，就是本身因為分子量太大無法通過腎排泄、必須經過降解才能把毒素釋放。半衰期一周的ADC意味著一周之內無論它找到多少抗原都得釋放50%的毒素，如同一個城市的垃圾站容量有限、也很難找到，市民又不能不到垃圾、所以市容很難保證。即使在微環境內，腫瘤細胞也不總是唯一的毒素釋放細胞，有很多非特異的釋放機制可能參與了ADC的毒素釋放，這也淡化了靶點介導效應的治療價值。

因此高毒性ADC并不成功，只是在毒性較低、并可以自由進出細胞的毒素如DXd出現后ADC才真正進入主流。對于可過膜毒素而言胞內釋放不等于胞內定居，而是會擴散到微環境其它細胞。如果在腫瘤組織釋放就會把殺傷力擴大到沒有靶點抗原表達的腫瘤細胞、即所謂的旁觀者殺傷，所以療效會更好。但是這個性質是把雙刃劍，正常細胞里釋放的毒素也會同樣擴散到其它正常細胞、造成更大范圍殺傷，你不能socialize腫瘤殺傷的同時指望capitalize正常組織損傷。臨床上ADC在靶、脫組織毒性比較罕見，同一毒素無論做成靶向什么抗原的ADC它們毒性譜和最高耐受劑量都差不多，而且都與毒素本身很接近，說明無論毒素從哪里釋放最后的毒性都是差不多的、會被整個compartment socialized。DXd ADC都脫發，MMAF ADC都有眼毒性。當然有可能有在靶毒性的ADC在開發過程中被淘汰了，但是根據我對臨床前評價體系的了解這個可能性不是很大。

療效方面情況類似，雖然有些ADC在抗原高表達人群收益更大、但多數ADC在多數應用場景應答與靶點表達關系較弱。多數ADC沒有可靠的預測療效生物標記，目前全球上市了15個ADC產品，只有3款要求用靶點抗原檢測選擇患者。有些高密度抗原如HER2可能在陰性腫瘤也有一定表達、所以還有進入細胞的機會，但正常組織如腎可以表達IHC3+水平的HER2。這不是靶向遞送、而是把正常組織當作人體盾牌了（當然不同毒素對不同正常組織殺傷力不同），魔法子彈先打正常組織再打腫瘤都有療效那還不如直接把DXd達到靜脈里了。

造成這個結果有幾個理論上的可能性。一是小分子化療藥物的擴散速度通常遠快于細胞殺傷速度。傳統化療藥物一般是滴注到患者靜脈，但藥物不會在血液里停留很長時間、而是會在較短時間內分布到全身組織中，所以靜脈給藥的化療并不能叫做靶向血液的藥物。同樣胞內釋放的ADC毒素也通常會在殺傷釋放毒素的腫瘤細胞前擴散到微環境，這也是瘤內注射化療并沒有更好控制腫瘤的原因之一。如果釋放毒素的細胞被殺死后毒素才能繼續殺傷其它細胞，那么抗原陽性細胞應該優先被清除、剩余的腫瘤細胞應該以靶點陰性為主。但在Enhertu的DAISY臨床試驗中產生應答患者進展后HER2表達只有微小下降，很多患者HER2水平沒有變化、有個別患者HER2水平還上升了，這種頂風作案的行為說明DXd在微環境里進行了無差別殺傷。

二是ADC與抗原結合只是實現靶向遞送的一個步驟，后面還需要其它步驟的配合才能實現這個遞送步驟的價值。比如內吞要足夠快、能進入溶酶體、鏈接子能被切斷、毒素能夠逃出溶酶體等，否則細胞有一系列運營機制能把ADC趕出去，如FcRn介導的抗體循環。所以ADC與抗原結合是個比較脆弱的聯姻，后面很多柴米油鹽的瑣事可以讓這個唯一能實現選擇遞送的事件失效。

作為小結ADC雖然設計是分子靶向的遞送技術，但在臨床治療窗口的引導下已經定向演化成一個組織水平的遞送技術，無論療效和毒性都是組織水平的、由組織的游離毒素AUC或Cmax決定。當然不可過膜毒素或不可裂解ADC另當別論，但這種ADC已經越來越少。這個宏觀圖像對ADC靶點選擇和分子設計有著深遠的影響。