ADC到底是什么？（二）魔法子彈還是魔法扳機

2024年4月29日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

SPR

ADC被稱作魔法子彈，意思是接上抗體后的化療藥物可以準確殺傷目標細胞。但這是基于抗體如果能特異性與抗原結合，毒素就能特異性殺傷抗原陽性細胞這個假設。實際上抗體與抗原結合只是一小步，如果內吞比較慢那么ADC藥物還會與抗原解離，即使能高效內吞如果鏈接子水解速度太慢ADC還會被FcRn給外排到胞外。腫瘤相對于正常組織只是一個極小區域，所以ADC更多時間還是與正常細胞打交道，而正常細胞也有內吞ADC、釋放毒素的機制如Fc受體。盡管單個正常細胞因為不表達靶標抗原所以與腫瘤細胞比可能效率較低，但是數量上正常細胞占絕對優勢。加上正常組織血管結構比腫瘤組織更完整，藥物滲透更好，所以其實只有不到1%的ADC是在腫瘤里釋放的。

即使ADC能把毒素釋放在腫瘤細胞里，能否完成選擇性殺傷還需要毒素在靶標細胞里存在足夠時間。小分子自由擴散能力很強、腫瘤細胞也會表達一些外排泵，所以對于DXd這樣過膜性較好的毒素無論在哪個細胞中釋放出來都要到操場集合、然后統一行動去殺傷微環境里的腫瘤細胞，像DM1這樣過膜性較差的毒素工作機制可能不同。如果把ADC比喻成傘兵，不可過膜的T-DM1在落地細胞中完成殺傷然后就算完成任務, 而T-DXd則先在敵人后院降落、然后集體去行動，這樣就可以同時殺傷靶點抗原陽性和陰性的腫瘤細胞、直到被人體排除。前面講過這個機制在腫瘤微環境就是旁觀者殺傷效應，在正常組織就是脫靶毒性。所以ADC真正能做到的是在一定程度上選擇性在靶標陽性抗原細胞里釋放毒素，其工作機制更像是一個魔法扳機、即在某些情況下能在腫瘤細胞里扣動扳機，至于是否能成為魔法子彈要看子彈飛多長時間、飛到哪里。

兩年前Zymeworks的科學家發表一篇影響很大的文章指出ADC與小分子毒素比絕對安全性并沒有改善，即最高耐受劑量（MTD）并沒有提高。按理說如果ADC只見到恐怖分子才開槍、吃瓜群眾應該不用擔心被誤傷，而實際情況是同樣火力下被誤傷的比例與小分子毒素比一點沒下降。不僅被誤傷人數沒有下降，被誤傷的還都是同一類吃瓜群眾、比如分裂較快的血液細胞無論面對ADC還是小分子毒素都是被薅羊毛的不幸群體。其實這個核心觀點早在2015年FDA的科學家就已經提出，即無論靶點是什么ADC的毒性強弱及毒性譜基本由毒素決定。究其原因還是子彈雖然主要在腫瘤細胞里射出，但飛的時間太長、最后在哪里產生殺傷還是由每個compartment的毒素AUC決定。

盡管絕對安全性沒有改善，但不等于ADC沒有附加收益。同樣是毒素血藥濃度達到MTD，ADC與小分子毒素在腫瘤微環境里的毒素濃度可能根據抗原表達量不同而有不同程度差異、因此絕對療效可能是有改善的。ADC與小分子毒素比具體在腫瘤里面富集了多少是不太容易研究的，尤其是在真正患者腫瘤中的富集。療效不能作為毒素蓄積的代替指標，一是不同腫瘤對同一毒素的敏感度不同，抗原高表達腫瘤可能對毒素更敏感或更耐受。二是難以去掉抗體端的影響，對于靶點高表達腫瘤抗體本身也會介導一些免疫殺傷、與毒素的疊加效應不好量化。這跟第三個因素即緩釋摻和在一起，因為ADC是個緩釋毒素機制所以本身也會增加一定治療窗口。

一個辦法是用各種顯影劑接在抗體上看看顯影劑留在哪些地方，從而倒推毒素的可能釋放機制、但這些技術很難精確到細胞類型。有些研究確實精確到細胞類型了，但結果有時卻比較尷尬。比如一個曲妥珠顯影劑在HER2陽性實體瘤里面主要與巨噬細胞結合、并沒有去找HER2，高度特異的曲妥珠為何成了渣男有多種可能。當然你可以直接策略腫瘤組織里面的藥物濃度，這也有幾個干擾因素。一是如果測總毒素濃度你得考慮不同組織的藥物蛋白結合率，即有些小分子毒素如MMAE相對于血液在腫瘤組織雖有蓄積但是通過與蛋白非特異結合、游離藥物并沒有富集。還有就是小分子容易從腫瘤逃逸，所以即使很多在腫瘤釋放，但逃逸太快也會導致AUC下降，這對快速殺傷或慢解離（slow Koff）毒素是個干擾。

今年阿斯利康的科學家發表了一個Enhertu在小鼠模型的藥物釋放數據，Enhertu釋放DXd的AUC在HER2高表達腫瘤（N87，每個細胞表達350萬HER2）為493，而在HER2低表達MB468（每個細胞表達4800 HER2受體）則為156。HER2從導航能力看應該說是ADC靶點的天花板，強陽性腫瘤與幾乎陰性腫瘤比三倍的毒素富集反映了目前ADC設計框架下這個遞送機制的極限。三倍富集雖然沒有達到很多人的預期，但是對抗熱力學分配規律如同逆水行舟并不是一件容易的事情。化療的窗口通常非常小，增加3倍還是一個非常顯著的提升。加上抗體端起到了一定輔助作用、尤其是靶點高表達人群和ADC的毒素緩釋機制，令Enhertu無論與曲妥珠還是伊利替康比都顯著提高了治療效果。

但是ADC也是一類設計、生產、開發都高度復雜的藥物，這三倍的富集是否值得如此繁瑣的設計、能否通過更簡單的設計實現？如果愿意承擔與抗體偶聯的高昂代價，我們需要重新思考如何能真正實現大水漫灌微環境、顯著優于更簡單的分子構建模式。ADC已經到了Deming所說的survival isn’t mandatory時刻，或者reinvent自己、或者被其它模式取代。這兩個選擇都是新的機會。

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