ADC到底是什么？（三）IO-化療、甚至IO-IO組合

2024年5月1日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

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對魔法子彈設計者來說比魔法扳機更傷自尊的說法是你這武器不過是火藥和槍把子的組合、瞄準和導航系統沒你想的那么重要，但是真正成功的ADC確實是同時借助了抗體端和毒素端的協同或疊加效應。這種組合效應是腫瘤治療自古至今所依賴的，有著復雜的背景。

腫瘤藥物開發最大障礙是腫瘤的異質性難題，如果每個腫瘤細胞結構功能都一樣、與藥物關系都一樣那么治愈晚期腫瘤可能早就是現實了。腫瘤既有基因異質性，即每個腫瘤細胞基因組不同、表達關鍵蛋白結構和數量各不相同；也有時空異質性，即在不同發展階段、腫瘤不同區域的腫瘤細胞中蛋白表達也不同。藥物可浸潤區域也在每個病灶都不一樣、加上腫瘤干細胞的存在，導致晚期腫瘤治療幾乎是一個不可完成的任務。因為腫瘤異質性所以絕大多數療法只能殺傷部分腫瘤，靶向療法難以殺傷靶點陰性腫瘤，免疫療法沒有微環境中免疫警察的支持也是光桿司令。小分子選擇性差，大分子不能有效浸潤微環境。即使化療也難以殺傷腫瘤干細胞、不能有效防止腫瘤再生。

因此組合療法是幾乎所有腫瘤治療的通用策略。比較干凈的靶向療法即便組合起來也只有在少數特殊場景下可以有效控制晚期腫瘤，現在絕大多數治療方案都是有化療參與的。多數靶向療法要與化療聯用才真正能顯示治療價值，任何新的治療方案都還需要有點化療的影子。化療藥物可以大量殺傷一批死硬分子、當然代價是會誤傷一些無辜群眾，也可以在腫瘤細胞和腫瘤微環境制造足夠混亂、把黑幫份子從地堡趕到外面，為更精準溫和的現代療法靶向殺傷提供便利、因此提供一個療效基礎。

化療藥物的發現和開發雖然選拔機制是看殺傷能力，但是在真正患者體內卻不一定是通過直接殺傷。多數在臨床顯示足夠治療窗口的化療藥物在耐受劑量下其實并不能直接殺傷腫瘤細胞，因為患者體內的腫瘤比實驗室里的腫瘤長得要慢很多。一個假說是化療藥物在達到殺傷劑量之前已經會在腫瘤細胞內造成極大混亂、從而激活了免疫系統間接殺傷腫瘤。這如同一個殺手到了黑幫聚會的酒館去清理黑幫，他雖然是有戰斗能力的、但在人數處于劣勢的時候可以在酒館里制造混亂吸引警察來圍剿這些以前沒有被警察發現的黑惡勢力。江湖上早有傳聞化療都有免疫療法的成分，現在IO-ADC組合也是臨床開發的一個重要方向。

抗體藥物則更要借助免疫系統，多數抗體藥靶點只是在腫瘤細胞表達較高、不一定參與腫瘤發展的重要決策，當然表達高于正常細胞本身也是個令人生疑的跡象、可能參與的比較隱蔽。即使像HER2這樣與腫瘤生長高度相關的靶點，HER2抗體阻斷信號通路本身對腫瘤影響也很有限，更多是通過ADCC、ADCP等免疫介導效應。所以ADC在腫瘤微環境里既有抗體介導免疫殺傷、也有化療的直接殺傷或間接介導的免疫殺傷，至少在某些場景下模擬一個化療與抗體藥物的組合。當然有些ADC的MTD較低，抗體端達不到治療劑量、但成功的ADC都達到抗體有效劑量。有些ADC的抗體端根本沒有明顯單方活性，但是在腫瘤微環境的局部藥物組合還是可能產生治療效果的。上個世紀就有研究顯示一個藥物在遠低于治療劑量時就可以增敏另一個藥物的治療效果，這也是小分子雙靶點藥物設計的一個重要理論根據，所以ADC抗體端的貢獻不能輕易忽視。

前面講過多數ADC在多數場景應答與抗原表達量相關性較差、同一毒素做成靶點分布大相徑庭的不同ADC毒性和毒性譜非常接近，說明靶點介導生物學效應主要不在細胞水平體現、而是在組織水平體現。有些ADC顯示了一定靶點相關應答和療效、如Enhertu，即HER2高表達患者應答更好。但這是因為HER2高表達患者腫瘤毒素釋放吞吐量更高，還是因為對曲妥珠介導的免疫殺傷更敏感并不太容易區分。

動物模型中HER2高陽性腫瘤毒素蓄積比幾乎無表達腫瘤高幾倍，但患者腫瘤可能更復雜、結果可能不同。HER2顯影劑在一定程度能區分陽性和陰性病灶，但是假陽性、假陰性率還是很高，達不到商業應用水平。另外前面講過抗體在抗原陽性細胞富集不等于就能在這類細胞釋放毒素、釋放了也不一定停留足夠長時間。Enhertu已經批準用于所有HER2陽性實體瘤治療，但是在HER2陽性乳腺癌70%應答率與HER2陽性胰腺癌5%的應答率相差巨大。這似乎更與曲妥珠在這兩類腫瘤的基礎療效而不是導航Enhertu能力相關，因為二者都是HER2陽性，當然兩種腫瘤對DXd的敏感度可能不同、毒素釋放能力可能也不同。

腫瘤治療從來都依靠以化療為支柱的組合療法，ADC是唯一既有化療廣譜殺傷又有抗體靶向殺傷的治療板塊。因此ADC是唯一能對腫瘤發起立體戰爭的單方藥物，與抗癌多年來的組合療法經驗不謀而合。遺憾的是ADC的抗體靶點很多沒有單抗藥物上市，一個原因可能是這些抗體也需要合適的化療組合才能真正起效，而上市化療藥物或者機制與之不匹配、或者藥代動力學不平行，導致組合命中率較低。事實上實體瘤有一定單方活性的抗體藥物靶點十分有限，我數了數只有EGFR, HER2, PDL1, CLDN18.2, VEGFR2, PDGRFα, EpCAM, GD2有上市藥物，多數還是較小產品，所以任何有點單方活性的抗體都應該做成ADC看看成藥性。ADC火熱一個后果是在臨床驗證了哪些毒素是優質抗體組合伙伴，比如DXd接到多個抗體似乎效果都不錯、至少在緩釋條件下，這些寶貴數據為快速驗證新靶點ADC提供了技術支撐。

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