ADC到底是什么？（三）IO-化療、甚至IO-IO組合

2024年5月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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對魔法子彈設計者來(lái)說(shuō)比魔法扳機更傷自尊的說(shuō)法是你這武器不過(guò)是火藥和槍把子的組合、瞄準和導航系統沒(méi)你想的那么重要，但是真正成功的ADC確實(shí)是同時(shí)借助了抗體端和毒素端的協(xié)同或疊加效應。這種組合效應是腫瘤治療自古至今所依賴(lài)的，有著(zhù)復雜的背景。

腫瘤藥物開(kāi)發(fā)最大障礙是腫瘤的異質(zhì)性難題，如果每個(gè)腫瘤細胞結構功能都一樣、與藥物關(guān)系都一樣那么治愈晚期腫瘤可能早就是現實(shí)了。腫瘤既有基因異質(zhì)性，即每個(gè)腫瘤細胞基因組不同、表達關(guān)鍵蛋白結構和數量各不相同；也有時(shí)空異質(zhì)性，即在不同發(fā)展階段、腫瘤不同區域的腫瘤細胞中蛋白表達也不同。藥物可浸潤區域也在每個(gè)病灶都不一樣、加上腫瘤干細胞的存在，導致晚期腫瘤治療幾乎是一個(gè)不可完成的任務(wù)。因為腫瘤異質(zhì)性所以絕大多數療法只能殺傷部分腫瘤，靶向療法難以殺傷靶點(diǎn)陰性腫瘤，免疫療法沒(méi)有微環(huán)境中免疫警察的支持也是光桿司令。小分子選擇性差，大分子不能有效浸潤微環(huán)境。即使化療也難以殺傷腫瘤干細胞、不能有效防止腫瘤再生。

因此組合療法是幾乎所有腫瘤治療的通用策略。比較干凈的靶向療法即便組合起來(lái)也只有在少數特殊場(chǎng)景下可以有效控制晚期腫瘤，現在絕大多數治療方案都是有化療參與的。多數靶向療法要與化療聯(lián)用才真正能顯示治療價(jià)值，任何新的治療方案都還需要有點(diǎn)化療的影子。化療藥物可以大量殺傷一批死硬分子、當然代價(jià)是會(huì )誤傷一些無(wú)辜群眾，也可以在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境制造足夠混亂、把黑幫份子從地堡趕到外面，為更精準溫和的現代療法靶向殺傷提供便利、因此提供一個(gè)療效基礎。

化療藥物的發(fā)現和開(kāi)發(fā)雖然選拔機制是看殺傷能力，但是在真正患者體內卻不一定是通過(guò)直接殺傷。多數在臨床顯示足夠治療窗口的化療藥物在耐受劑量下其實(shí)并不能直接殺傷腫瘤細胞，因為患者體內的腫瘤比實(shí)驗室里的腫瘤長(cháng)得要慢很多。一個(gè)假說(shuō)是化療藥物在達到殺傷劑量之前已經(jīng)會(huì )在腫瘤細胞內造成極大混亂、從而激活了免疫系統間接殺傷腫瘤。這如同一個(gè)殺手到了黑幫聚會(huì )的酒館去清理黑幫，他雖然是有戰斗能力的、但在人數處于劣勢的時(shí)候可以在酒館里制造混亂吸引警察來(lái)圍剿這些以前沒(méi)有被警察發(fā)現的黑惡勢力。江湖上早有傳聞化療都有免疫療法的成分，現在IO-ADC組合也是臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方向。

抗體藥物則更要借助免疫系統，多數抗體藥靶點(diǎn)只是在腫瘤細胞表達較高、不一定參與腫瘤發(fā)展的重要決策，當然表達高于正常細胞本身也是個(gè)令人生疑的跡象、可能參與的比較隱蔽。即使像HER2這樣與腫瘤生長(cháng)高度相關(guān)的靶點(diǎn)，HER2抗體阻斷信號通路本身對腫瘤影響也很有限，更多是通過(guò)ADCC、ADCP等免疫介導效應。所以ADC在腫瘤微環(huán)境里既有抗體介導免疫殺傷、也有化療的直接殺傷或間接介導的免疫殺傷，至少在某些場(chǎng)景下模擬一個(gè)化療與抗體藥物的組合。當然有些ADC的MTD較低，抗體端達不到治療劑量、但成功的ADC都達到抗體有效劑量。有些ADC的抗體端根本沒(méi)有明顯單方活性，但是在腫瘤微環(huán)境的局部藥物組合還是可能產(chǎn)生治療效果的。上個(gè)世紀就有研究顯示一個(gè)藥物在遠低于治療劑量時(shí)就可以增敏另一個(gè)藥物的治療效果，這也是小分子雙靶點(diǎn)藥物設計的一個(gè)重要理論根據，所以ADC抗體端的貢獻不能輕易忽視。

前面講過(guò)多數ADC在多數場(chǎng)景應答與抗原表達量相關(guān)性較差、同一毒素做成靶點(diǎn)分布大相徑庭的不同ADC毒性和毒性譜非常接近，說(shuō)明靶點(diǎn)介導生物學(xué)效應主要不在細胞水平體現、而是在組織水平體現。有些ADC顯示了一定靶點(diǎn)相關(guān)應答和療效、如Enhertu，即HER2高表達患者應答更好。但這是因為HER2高表達患者腫瘤毒素釋放吞吐量更高，還是因為對曲妥珠介導的免疫殺傷更敏感并不太容易區分。

動(dòng)物模型中HER2高陽(yáng)性腫瘤毒素蓄積比幾乎無(wú)表達腫瘤高幾倍，但患者腫瘤可能更復雜、結果可能不同。HER2顯影劑在一定程度能區分陽(yáng)性和陰性病灶，但是假陽(yáng)性、假陰性率還是很高，達不到商業(yè)應用水平。另外前面講過(guò)抗體在抗原陽(yáng)性細胞富集不等于就能在這類(lèi)細胞釋放毒素、釋放了也不一定停留足夠長(cháng)時(shí)間。Enhertu已經(jīng)批準用于所有HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤治療，但是在HER2陽(yáng)性乳腺癌70%應答率與HER2陽(yáng)性胰腺癌5%的應答率相差巨大。這似乎更與曲妥珠在這兩類(lèi)腫瘤的基礎療效而不是導航Enhertu能力相關(guān)，因為二者都是HER2陽(yáng)性，當然兩種腫瘤對DXd的敏感度可能不同、毒素釋放能力可能也不同。

腫瘤治療從來(lái)都依靠以化療為支柱的組合療法，ADC是唯一既有化療廣譜殺傷又有抗體靶向殺傷的治療板塊。因此ADC是唯一能對腫瘤發(fā)起立體戰爭的單方藥物，與抗癌多年來(lái)的組合療法經(jīng)驗不謀而合。遺憾的是ADC的抗體靶點(diǎn)很多沒(méi)有單抗藥物上市，一個(gè)原因可能是這些抗體也需要合適的化療組合才能真正起效，而上市化療藥物或者機制與之不匹配、或者藥代動(dòng)力學(xué)不平行，導致組合命中率較低。事實(shí)上實(shí)體瘤有一定單方活性的抗體藥物靶點(diǎn)十分有限，我數了數只有EGFR, HER2, PDL1, CLDN18.2, VEGFR2, PDGRFα, EpCAM, GD2有上市藥物，多數還是較小產(chǎn)品，所以任何有點(diǎn)單方活性的抗體都應該做成ADC看看成藥性。ADC火熱一個(gè)后果是在臨床驗證了哪些毒素是優(yōu)質(zhì)抗體組合伙伴，比如DXd接到多個(gè)抗體似乎效果都不錯、至少在緩釋條件下，這些寶貴數據為快速驗證新靶點(diǎn)ADC提供了技術(shù)支撐。

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