ADC到底是什么？（五）魔法子彈還是子彈

2024年5月5日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

ADC雖然比化療藥物大很多、也復雜很多，但本質還是一個化療藥物。雖然作為司機的抗體部分在某些情況下可能起到暗中保駕護航的作用，但殺傷還是主要看毒素部分，魔法子彈也還是子彈。盡管ADC這個概念由來已久、也很快產生了像T-DM1這樣的重磅產品，但是在Enhertu橫空出世之前ADC并沒有受到主流藥廠的重視。2020年路羅氏CEO對說："We have shifted our technology priorities," Roche CEO Severin Schwan told Reuters. "Maybe others will be luckier, but we failed to master the complexity."羅氏在抗癌藥領域的地位類似手機領域的蘋果，當時已經有T-DM1和Polivy兩款重磅ADC上市，羅氏老大說話業界還是會認真聽的。回頭看當時應該說是萬事俱備只欠一個優質毒素，這個優質毒素就是DXd。

第一三共做了多年的喜樹堿衍生物，并上市了伊利替康。伊利替康是SN38的前藥，雖然也有不錯的療效但與紫杉醇、鉑類藥物比還是有差距。一三共后來發現一個活性更好的類似物exatecan，但是毒性也更大、臨床試驗做了不少也沒找到一個可用的適應癥。當時一三共想把exatecan做成高分子偶聯前藥，并把一個叫做DE310的高分子前藥推進臨床。這個前藥釋放exatecan十分平緩，但是還是無法實現足夠治療窗口。后來ADC進入大家視野，一三共就把DE310的經驗平移到了ADC設計，包括DE310用的GGFG鏈接子。連Enhertu最早的專利都是把exatecan作為毒素：

Exatecan雖然比SN38活性更好，但是作為ADC毒素還是算是比較弱的、這個缺點可以用高DAR值來解決。Exatecan有個胺基可以直接與GGFG通過酰胺鍵偶聯，但是這樣偶聯酶切時會有一部分在G-F之間斷裂、釋放G-exatecan。加上一些理化性質的考慮，一三共科學家在exatecan加上一個羥乙酰胺基、即現在大名鼎鼎的DXd（deruxtecan）。在此之前GGFG如何與羥基化合物偶聯已經是已知技術，所以做成Enhertu并不復雜。DXd比exatecan還要弱5倍左右，所以與當時的主流ADC設計理念并不一致，當然現在已經沒人再計較DXd的體外活性問題。

Enhertu的成功多少有點意外成分，這個從一三共過去20年的股票可以看出來。至于Enhertu到底為何如此成功、尤其是在HER2 ultralow乳腺癌也有顯著療效現在業界還在研究，但是估計主要是DXd有某些與眾不同的超能力。因為現在至少有10款使用其它毒素的HER2 ADC產品在臨床試驗階段失敗，其它更致命的彈頭如CAR-T、CAR-M、免疫毒素等也全軍覆沒。而DXd目前的五個不同靶點ADC各個價值連城、以總交易額350億美元分別轉讓給阿斯利康和默沙東。

至于神秘劍客DXd到底有哪些特異功能估計還需要很長時間才能搞清楚，可能僅僅是安全窗口比exatecan高、本身就是一個優質小分子化療藥物，但遺憾的是DXd從來沒有進入臨床研究、所以沒有頭對頭比較數據。也可能是在非殺傷劑量產生某種免疫激活效應，或者直接產生ICD（免疫原性細胞死亡）、或者增敏了抗體的ADCC等免疫效應。DXd的半衰期較短，這對于小分子藥物來說是個劣勢，但對于ADC毒素來說是個優勢、因為毒素進入血液循環經過肝腎等代謝排泄器官會很快被排除，維持一個腫瘤組織與血液系統的藥物梯度。或許是這些因素的組合，現在公開數據有限、所以難以判斷。

現在的新藥發現是一個超級復雜體系，目的是通過一些列所謂去風險篩選程序降低臨床失敗風險、避免到臨床試驗神農嘗百草。但遺憾的是真正首創新藥基本還是通過臨床試驗篩出來的，理性藥物設計還是一個靠天吃飯的行當。即使所謂的me-too跟蹤藥物可能會容易一點但也要看具體情況，比如紫杉醇、質子泵抑制劑、沙利度胺類分子膠、波立維類P2Y12受體激動劑等重要藥物雖然有所謂的跟蹤藥物，但與首創藥物只有非常微小的結構差異。說明機制本身不足以篩到優質藥物，否則早有人去篩新結構類型了。很多用了幾十年的主流抗癌藥其實到現在我們也不清楚真正的工作機制，比如紫杉醇在臨床有效劑量下胞內的藥物濃度不足以抑制微管蛋白解離，其它重要藥物如鉑類、他莫昔芬也是一樣。DXd只是最新的一樁懸案，當然這樣的懸案越多越好。