ADC到底是什么？（六）誰在施展魔法？

2024年5月5日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

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ADC本身沒有活性（除了抗體介導的免疫殺傷外）、只有毒素被釋放出來才有腫瘤殺傷活性，但是到目前為止體內、尤其是患者體內毒素釋放的細節還比較模糊。雖然ADC的設計是通過抗原陽性腫瘤細胞內吞后釋放毒素，但是蛋白水解酶不僅存在于腫瘤細胞中、甚至腫瘤細胞并非主要來源。ADC鏈接子主要是通過組織蛋白酶水解，但也可能成為其它蛋白酶底物。所以誰在背后施展魔法并非是一個涇渭分明的問題。

抗體藥物雖然有了30年的歷史，但是我們對抗體在人體降解過程的了解仍然存在很多空白。同位素標記研究發現小鼠代謝降解抗體效率最高的器官為肝、脾、腎，但因為皮膚、肌肉組織更多所以降解抗體蛋白絕對量最大的器官為肝、皮膚、肌肉，清除約75%的抗體。很多晚期腫瘤患者體重下降嚴重，有假說認為降解肌肉機制失調與抗體藥物降解提高是同一套機制。一般認為網站內皮吞噬系統是主要的降解抗體機制，單核細胞、巨噬細胞為主要細胞類型。因為天然生物學功能就是吞噬降解廢棄蛋白和其它生物物質，所以這個系統吞吐量較大、內吞和降解能力都很強，而這些性質也是ADC毒素釋放所需要的。

腫瘤微環境里面也有大量腫瘤相關巨噬細胞（TAM），通常已經被腫瘤收編成為腫瘤增長的幫兇。TAM絕對量很大、是微環境中數量最大免疫細胞，在有些病灶甚至超過腫瘤細胞。與腫瘤細胞相互鏈接成為一個緊密組織不同，TAM可以在微環境中自由活動，因為在成為幫兇之前這些細胞需要在所處組織巡邏以清除廢舊蛋白。巨噬細胞根據化學信號尋找肇事份子，所以也有人用巨噬細胞作為化療藥物載體、利用它識別腫瘤等非正常組織能力把藥物遞送到疾病組織。藥物可以在體外裝進巨噬細胞，也可以在體內利用巨噬細胞貪吃的本性粘在巨噬細胞上、叫做in vivo hitchhiking。大家可能比較熟知前幾年比較火熱的紅細胞遞送藥物，巨噬細胞遞送只是沒有那么高調。

巨噬細胞表達各種Fc受體，可以與IgG抗體Fc區結合并內吞整個抗體。抗體的一個主要殺傷機制抗體介導細胞吞噬（ADCP）就是利用Fc受體結合抗體內吞這個功能，如果可變區已經與腫瘤細胞結合則整個復合物被吞噬。雖然FcR內吞與Fc構象和密度有關（與腫瘤細胞表面抗原結合后改變），單個抗體也是可以被巨噬細胞通過Fc受體內吞的。雖然Fc受體與Fc親和力不如抗體抗原結合力強，但是因為TAM在微環境中數量巨大、又整天閑逛，所以更容易遇到藥物、對抗體藥物影響還是很大。PD-1抗體與PD-1短暫結合后會逐漸轉移到巨噬細胞表面，成為耐藥的一個機制。PD-1也是在免疫細胞表達的受體，而ADC靶向的腫瘤表面受體因為暴露更低所以可能受巨噬細胞影響更大。

既然TAM可以影響單抗的代謝那么ADC也可能通過TAM降解。Seattle Genetics早在2017年發現有些ADC藥物雖然靶向的是腫瘤抗原，但在微環境中卻主要是通過巨噬細胞介導內吞釋放的毒素、靶點介導釋放跟不上巨噬細胞的節奏。后來陸續有人研究發現如果清除宿主的巨噬細胞則ADC活性顯著下降，如果用單抗阻斷ADC與腫瘤細胞結合雖然微環境中ADC水平下降但毒素釋放卻沒受影響、但如果靜默抗體的Fc則毒素釋放大幅度減慢。TAM能這樣顯著影響ADC降解不僅與其數量和內吞能力有關，TAM的水解酶水平因為工作需要也很高。有人用ABPP化學標記追蹤微環境中活性組織蛋白酶的來源，發現至少在某些腫瘤微環境中90%以上的組織蛋白酶來自巨噬細胞而不是腫瘤細胞。當然這些觀測只是在特定實驗環境下進行的，但這些數據指向微環境中ADC也不完全只與腫瘤細胞接觸。

動物模型畢竟與人體腫瘤有本質區別，遺憾的是ADC在人體腫瘤的代謝和分布數據很少，其中一半的知識可能是來自Enhertu的DAISY二期臨床試驗。這個試驗不僅第一次發現Enhertu在HER2極低表達患者也有相當應答率（最近在DB06試驗中得到驗證），而且作者做了非常詳細的療效和耐藥機制研究。其中有關PK/PD關系研究發現HER2表達與Enhertu在腫瘤的蓄積關系不明顯，腫瘤微環境Enhertu水平低也不排除應答可能。作者沒有測量毒素DXd的水平、更沒有測游離DXd的水平，所以沒有嚴格的PK/PD關聯數據。耐藥患者的HER2水平通常只有微小下降或沒有下降，有幾位患者耐藥后發現HER2反而上調了。這些數據令人懷疑HER2之外還有神秘力量參與了Enhertu的毒素釋放。

抗體是經高度演化、功能繁多的生物分子，毒素經過多年臨床前、臨床篩選已經淘汰了多數“劣質毒素”。ADC是一類高度復雜的藥物，我們對這類藥物的理解還在不斷加深。這個系列短文如盲人摸象試圖從不同側面勾畫ADC的圖像，鏈接所有這些數據點您看到的是一類怎樣的抗癌藥物？

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