ADC到底是什么？（七）可見的摟錢耙子、隱身的裝錢匣子

2024年5月19日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

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有些ADC藥物雖然療效非常不錯，但是整體看ADC藥物預測療效困難、不知道哪些患者會受益或受傷害也令醫生和科學家非常迷惑。多數ADC藥物應答與抗原表達關系松散，有正相關的也難以分清是靶點高表達病灶遞送效率更高還是單抗參與了療效。同樣是Trop2 ADC，SG與Dato-DXd毒性有明顯區別。而最近輝瑞分析他們14個MMAE ADC的靈長目動物毒性，發現無論靶點是什么、在正常組織分布如何，最后的MTD和主要毒性都很接近。ADC毒性與釋放毒素細胞關系不大十年前就發現了，最近幾年大量數據更做實了這個結論。無論從療效還是毒性看，ADC都不像是靠靶標抗原吃飯的，這里面可能還有更多以前業界沒有重視的因素。

ADC最簡單的設計理念是ADC藥物分布會與抗原分布同步、毒素釋放量也因此與抗原分布同步，當然我們早就知道ADC藥物難以有效進入腫瘤深處、有所謂的binding site barrier，也知道有些抗原內吞能力不好、有些細胞切斷鏈接子效率不高等因素會浪費一些抗原抗體結合自由能。但是這些還不是事情的全部，小分子毒素被釋放后如何行動對療效和毒性也非常關鍵，因為有些小分子進出細胞膜速度遠快于細胞殺傷、但是進出組織速度研究則相對有限。有些毒素根據釋放毒素所在組織的保留毒素能力不同可能會有不同的療效、毒性性質，導致治療窗口的不同。

藥代動力學根據藥物在血液中濃度隨時間變化推斷藥物在人體是如何分布和代謝的，遵循最簡單一室模型的藥物手持通票在人體各組織暢行無阻，但也有藥物需要更復雜的多室模型才能解釋血藥濃度的變化。有些藥物在血流充分組織如肝腎脾分布很快、但進入肌肉組織較慢、脂肪還要更慢，腫瘤組織因為血管結構和無序增長帶來的各種微環境異常藥物更是難以浸潤。傳統化療藥物通常打到靜脈，最后通過動脈血分布到這些組織。但是ADC活性藥物（即毒素）的分布是反過來的，是先從組織釋放再分布到血液。因為腫瘤只釋放不到1%的ADC毒素，所以很難通過血藥濃度變化倒推毒素是以什么速度離開腫瘤的。如果小分子毒素進入不同組織難度不同，那么ADC釋放的毒素離開不同組織可能也是速度不同的。

當然在動物模型可以直接測量腫瘤毒素濃度隨時間變化，但是因為腫瘤模型與真正腫瘤的微環境相差較大，另外現在ADC領域最多是測一下總毒素濃度、很少有測微環境里面自由藥物濃度的，所以對理解工作機制價值有限。人類進化的大多數時間里是沒有食品安全法的，人體為了防止食物或感染帶來的外源性物質干擾關鍵蛋白的正常功能發明了一些高濃度、非特異蛋白（如白蛋白）來中和這些不速之客。因為絕大多數小分子藥物都是為了干擾某個關鍵蛋白功能，所以也基本都會被這些蛋白結合，導致真正能夠起效的所謂游離藥物通常只是總藥物濃度的一小部分、而這部分才是可以用于調控靶點的有效藥物。ADC釋放毒素在腫瘤微環境自由藥物濃度隨時間的變化數據現在幾乎是沒有的，尤其是真實患者病灶數據。此前有個在胞內釋放的小分子前藥卡陪他濱在腫瘤濃度高于血藥濃度，但后來測量的游離藥物濃度并無顯著區分。

除了進出各個組織可能存在能壘、動力學有所不同外，藥物進出細胞也存在動力學區別。藥物進出細胞大方面有兩種機制，一種是有運載蛋白需要ATP能量供給的主動運輸、一種是濃度梯度勢能驅動的自由擴散，但是15年前英國兩個科學家提出一個假說認為即使脂溶性小分子也是通過運載蛋白進出細胞的、雖然與制藥界長期形成的觀念不一致但是也不太容易證偽。傳統小分子設計更關心的是如何進入細胞，但是ADC因為是在胞內釋放毒性可能毒素如何離開細胞更重要。與系統蛋白結合類似，為了防止外源性物質干擾胞內重要蛋白工作機體在細胞水平也發明了一套防御系統、如外排泵。多數化療藥物直指細胞最核心機構，所以基本都是外排泵底物。毒素無論是通過擴散還是轉運蛋白進入細胞的都可能被外排泵排出，而不同腫瘤細胞的外排泵表達種類和數量是有差別的。比如常用的HER2模型N87基本不表達MDR1、一個主要化療藥物外排泵，這可能夸大了HER2對ADC的導航能力。

除了前面幾篇文章講到的各種影響因素，小分子毒素離開腫瘤細胞和腫瘤微環境的動力學也會影響ADC藥物的毒性和療效、但目前這個領域數據十分有限。高表達抗原將ADC導航到微環境是個必要條件，但是留住毒素也是一個非常關鍵的因素，要想保持毒素在腫瘤微環境的高濃度蓄積既要有靶點抗原這個摟錢的耙子、也要有微環境或腫瘤細胞阻止毒素外流的裝錢匣子。這個知識空白可能藏有ADC療效、毒性無法解釋的秘密，但現在從藥物設計角度看保留毒素尚無可靠的著力點。理論上不可逆抑制劑或解離速度較慢（slow koff）的毒素腫瘤保留會更好、但這可能會影響旁觀者殺傷或加重毒性。組織蛋白結合可能會形成緩釋蓄水池，但在設計層面很難執行。新藥發現歷史總是驚人的相似，我們尚未根據現有假說重復鉑類藥物、紫杉醇、格利維、PD-1藥物等重大意外發現。Enhertu雖然證明ADC這個分子構建模式可能產生超重磅藥物，但是如何重復Enhertu的奇跡還是有難度的

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