ADC到底是什么？（八）貌似街頭混戰的華山論劍

2024年5月25日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

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腫瘤是新藥開發失敗率最高的領域之一，ADC領域也是負多勝少。化療治療腫瘤表面看貌似一個六親不認的細胞毒化合物殺死一群烏合之眾，實際這是一場頂級高手之間的多番持久戰、而不是一次偷襲得手。化療靠的不僅是打打殺殺、更需要借助微環境中的各種復雜勢力給腫瘤施壓，腫瘤也會利用這些勢力反擊，再生、耐藥都是很棘手治療障礙。我們既看不懂腫瘤的招數、也看不懂藥物的招數，通常只能在有限范圍內幫藥物更好擊敗腫瘤。充分理解ADC這樣復雜構建模式如何參與了藥物與腫瘤的交手對未來藥物設計有重要意義，如果把降龍十八掌當成王八拳繼續優化那最好結果也只能在街頭混戰中小勝幾場。

無論被我們稱為惡性腫瘤的癌變組織還是能在一定程度選擇性殺死腫瘤細胞的抗癌藥物都是千年修煉、經過大浪淘沙嚴苛篩選過程從各自江湖中勝出的精英。雖然藥物設計只有幾十年的歷史，但小分子藥物設計的起點先導物多數來自經過億萬年演化而來的天然產物、抗體藥物則借用同樣時間尺度演化而來的IgG結構。所謂的藥物設計非常依賴這些優質先導物，真正理性設計能優化的只有一些簡單性質，比如溶解度太差可以加個助溶基團、半衰期太短可以通過改構延長。至于活性優化其實并不可靠，能夠殺死腫瘤細胞、甚至在動物模型中能選擇性殺死腫瘤組織的化合物成千上萬，但在患者真正能夠殺傷腫瘤但不殺死患者的藥物卻寥若晨星。

惡性腫瘤并非一團變異細胞只顧閉著眼睛無節制復制、拒絕執行死亡命令，這些小毛病良性腫瘤也有、但基本不影響患者生存。惡性腫瘤是一類組織結構復雜、與各種各樣盟友與敵人共存的一個完整生態系統。這個復雜系統的形成不是因為腫瘤有多聰明，而是因為人體這樣本身就高度復雜系統隨著零部件老化不可避免地會發生一定變化、產生幾乎同樣復雜的衍生體系。多數偏離初始設置的細胞和組織并不會威脅宿主、不會引起我們恐慌甚至關注，但少數變種會與宿主的大生態系統不兼容、江湖人送外號惡性腫瘤。所以腫瘤組織很復雜是因為癌變前就很復雜，如同我們設計的藥物很神奇是因為先導物本身就很神奇。

腫瘤組織與健康組織雖然有明顯區別（如大家熟知的十幾個hallmarks），但相同相似的地方要多出幾個數量級，因此殺死腫瘤非常容易、但是同時不誤傷健康組織就很難了。腫瘤除了結構復雜和與正常組織高度相似外，規模也遠小于正常組織。如同打擊躲在人肉盾牌后的少數恐怖分子，如果無差別殺傷肯定正常組織損失更慘重。腫瘤一個主要特長是復制更快，所以不怎么在意損失多少成員，而正常組織損傷超過10%人體就難以耐受了。腫瘤另一個重要特征是基因組不穩定，可以產生更多花樣心狠手辣成員供篩選，所以可能還希望抗癌藥幫助實現末位淘汰、增加整個組織競爭力。

抗體藥物與小分子化療藥物是抗癌藥的兩個最主要板塊，現在流傳下來的抗體和化療藥物都是經過多年無數探索后的優質化合物。如本系列文章所講其實ADC也是因為同時站在抗體和化療這兩位巨人的肩膀上才產生了Enhertu這樣的大產品。小分子化療藥物戰斗力極強、尤其是經過臨床試驗驗證過的化療藥物，與抗體聯手成立ADC后會因為分布和半衰期被徹底改變而治療窗口進一步擴大。抗體藥物多數本身療效不足、需要與化療聯用，與化療聯手成立ADC后也因為隨身攜帶一個化療藥物也戰斗力有所提高。

ADC的靶向遞送如同君子劍只是一個招牌，多數ADC應答與腫瘤靶點表達量無關、而毒性也與靶點在正常組織的分布無關。ADC毒性以脫靶類型為主，如果沒有在靶毒性也難以期待在靶療效、因為療效和毒性的本質都是生物學活性。ADC的成功依賴多種因素的正確組合，比如小分子毒素有一定治療窗口、受外排泵影響較小、在腫瘤組織保留時間較長但系統清除率較高、殺傷譜比較寬廣等。抗體部分除了遞送功能外還可能介導一些免疫殺傷，即使達不到單方有效劑量、還是可能幫助毒素更好殺傷腫瘤。抗體端有一定基礎療效和治療窗口對ADC的成功很重要，如果尸位素餐、甚至毒性大于療效那么做成ADC也難成氣候。腫瘤不是一個人在戰斗，藥物單打獨斗也很難取勝、不同形式的組合療法是腫瘤治療的主旋律。ADC是一種特殊的組合療法，依賴的不僅是毒素分布和其它PK性質的改變、也依賴臨床驗證過的少數抗體和化療藥物，這個特征還有繼續深挖的空間。

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