ADC到底是什么？（十）下一代偶聯藥物

2024年6月21日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

本人大學革命史課本序言中陳旭麓先生寫到“歷史學看來是探索過去，實際上應該是為了現在與未來。”同樣ADC機制研究并不是為Enhertu封神搖旗吶喊，而是為了下一代偶聯藥物設計提供理論和經驗指導。這個系列文章從不同角度分析了ADC藥物的復雜工作機制，希望能為我們設計新一代偶聯藥物提供一些思路。

1.藥效與藥動

藥物的治療窗口由藥效學和藥代動力學性質決定，這是藥物設計的兩個核心考慮。ADC通常被認為是個藥代性質調控技術、即通過改變活性藥物在體內的分布改變治療窗口。傳統ADC藥物設計中抗體部分可以看作是指揮官、毒素部分則是前線士兵，抗體在時間和空間兩個維度指揮毒素作戰。ADC通過與抗原或其它受體（如FcR）結合控制毒素的起效地點，同時利用IgG代謝/抗代謝機制控制毒素的工作時間。

但ADC并不像狙擊手那樣一槍擊斃目標，而更像投放傘兵的飛機把士兵送到指定戰場。雖然每個士兵都有一個落地點、但這個落地點并不一定成為療效和毒性的第一現場，毒素在腫瘤細胞、基質細胞、還是在胞外釋放結果類似。而且找到目標落地點需要較長時間，飛機在敵人炮火反擊下99%士兵被迫提前跳傘。這幾點是ADC設計始料未及的，毒素未必優先殺傷毒素釋放細胞、>99%的ADC毒素并非在腫瘤組織釋放。這可以解釋ADC療效和毒性與靶點表達水平和靶點分布關系較弱的臨床觀察。

因此ADC與納米制劑等遞送技術的區別并沒有原來想象那么大，可能二者最大的區別不在于遞送精準到分子水平還是組織水平，而是遞送載體本身的生物學活性。換言之，飛機投放傘兵同時也可以發射幾發炮彈，載體也參與藥效學。比如抗體可以介導ADCC等殺傷效應或抑制信號通路，而納米材料則具有免疫原性。當然遞有時貢獻更多療效、有時則貢獻更多毒性。抗體雖然濃眉大眼但也是可以產生毒性的，比如最早的ADC藥物BR96-阿霉素的GI毒性可能來自抗體部分或抗體與毒素的疊加。

2. 雷擊與避雷針

怎么才能讓傘兵們殺傷最多敵人、誤傷最少吃瓜群主呢？從藥效學角度看一個可靠的辦法是找到治療窗口足夠大的毒素。更可靠臨床前毒素篩選、評價平臺建設是超越DXd和Enhertu的關鍵。當然寬窗口毒素不好找，也正是因為毒素本身難以成藥才有了ADC技術。

偶聯藥物的核心是毒素，除了治療窗口毒素的工作機制也很關鍵。同樣是殺傷腫瘤細胞，ADC、偶聯核素、CD3鏈接器的抗體選擇、偶聯技術、和應用場景都有較大區別。設計優化能與抗體產生協同效應的毒素和鏈接技術是一個方向。根據經驗多數抗體藥物需要與化療聯用才能產生足夠療效，而沒有單方活性的腫瘤藥物組合通常沒有特別好的療效，所以抗體能提供一點基礎療效對于ADC非常重要。除了靶向腫瘤抗原，也有靶向微環境因素如VEGF、PD-L1這樣非腫瘤相關抗原藥物上市。這些靶點也可以作為ADC的導航機制，只是對應的毒素需可能要重新設計。

靶點表達細胞的ADC導航能力是特異性的熱力學來源，所以靶點暴露密度或有效密度（有機會與ADC結合的抗原）很重要。這個指標可能通過體內同位素造影測量，但成本較高、另外模型與真實微環境差異較大，所以還不普及。靶點水平不一定與毒素濃度完全相關，靶點表達組織毒素釋放和保留能力也是毒素在該組織AUC的決定因素。毒素最好在腫瘤組織能蓄積，但在正常組織能快速逃逸分散到整個系統。

這類似于雷電襲擊高層建筑，雖然腫瘤很多抗原高度是有的、但與正常組織的窗口還是很小。如果你在正常組織裝上避雷針可以避免局部區域毒素濃度過高帶來的毒性，血流/淋巴等遞送內源性物種的系統就是這個避雷針。靶點如果分布在血流量大的組織能令毒素快速分散到整個系統，但這類靶點通常在免疫細胞表達。免疫細胞去腫瘤微環境是工作、在循環系統是生活，目的不同、功能也不同。

這些性質設計和評價都比較難。一些臨床上成功ADC的毒素倒推可能有這些性質，當然也有一些數據說明DXd等成功毒素有平衡的穿越腫瘤組織能力，腫瘤逃逸速度較慢、旁觀者殺傷能力較強。有些ADC靶點不僅在腫瘤表達，在腫瘤邊緣的免疫細胞也有很高、甚至更高表達，如PD-L1，

3. 其它偶聯藥物與未滿足醫療需求

如果ADC僅僅是把毒素投放到腫瘤組織，那么是否有更簡單的技術可以實現同樣功能呢？納米遞送是個歷史更為悠久的技術平臺，但目前并無Enhertu這樣大產品的出現。小分子前藥也可能利用腫瘤微環境特異酶激活，但是除了卡陪他濱也沒有特別重要的產品。小分子軟藥離開腫瘤微環境后可以快速代謝失活，也可能產生一定治療窗口。這些偶聯藥物與ADC比較都不受腫瘤相關抗原限制，可能更廣譜。當然你也可以說ADC也基本不受靶點表達限制，但這總是有點自相矛盾的嫌疑。小分子前藥還可以進入中樞治療中樞腫瘤，所以可能擴展ADC的應用場景。ADC領域的毒素知識也可以用到其它偶聯藥物設計中。

小分子或多肽也可以作為SMDC、PDC遞送的靶向部分，因為這些偶聯藥物腫瘤組織浸潤速度和效率優于ADC，所以可以攜帶核藥這種不需要激活的毒素。偶聯核素與ADC有本質區分，前者本身就是藥，后者則是前藥、本身沒有活性。這個區別類似兩個縱火犯去縱火，偶聯核藥舉著火把、沿途隨時可能造成火災，所以必須要快速找到目標。而ADC則是拿著打火機，不打火之前沒有火災風險。偶聯核藥目前已經產生Pluvicto這樣的大產品，但攜帶小分子毒素的PDC或SMDC尚無上市產品。

4. Serendipity與 sagacity

意外發現是老天恩賜，但如何跟蹤這些發現卻靠我們自己。弗萊明發現青霉素后制藥工業開始了一個以抗生素為支柱的黃金時代，偶聯藥物可能正在經歷一個青霉素時刻。Enhertu和Pluvicto的意外成功令業界大幅度增加了偶聯藥物的研發投入，因此也大大加快了我們對這類藥物工作機制的理解。我們應該充分挖掘這些消耗大量社會資源產生的數據去設計開發新一代A偶聯藥物，這也是我們對投資人和臨床試驗參與患者寶貴付出的應盡義務。

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