ADC到底是什么？（十一）時空轉換

2024年6月29日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

R-C

抗體與抗原結合能力強、特異性高，但分子量很大、進入腫瘤微環境速度慢，幸好抗體半衰期較長、能有足夠時間探索。所以ADC雖然很執著但找到腫瘤靶點速度較慢，夜長夢多、絕大多數毒素在緩慢的尋找過程中在正常組織釋放、帶來毒性。PDC/SMDC雖然進入腫瘤更快，但是親和力、特異性、內吞都略遜一籌。分子量小也導致偶聯藥物清除率較高，需要更頻繁給藥，進入腫瘤快但離開人體更快也還是不行。為了把找不同偶聯藥物的優勢都充分利用起來業界也在探索一些更為復雜的時空騰挪策略。

一個策略是所謂的pre-targeting。大的思路是利用抗體特異性和親和力較高的優點先潛入腫瘤微環境，等充分占據靶點后再派遣行動迅速的毒素去與抗體接頭、里應外合完成殺傷。早期的技術包括抗體和核酸導向酶療法（ADEPT、GDEPT），把激活腫瘤殺傷前藥的酶通過抗體或核酸帶入腫瘤微環境。因為酶自己沒有殺傷力，所以對腫瘤和正常細胞都不會帶來傷害，因此可以有非常充裕時間尋找靶點。完成在腫瘤微環境的埋伏后，可以派小分子前藥去接頭。小分子藥物進入微環境能力很強，很快可以找到特異激活酶而被激活殺傷腫瘤。酶因為是個催化劑所以不需要太高劑量、理論上比最毒的毒素劑量還要低。Transgene有一個溶瘤病毒TG6002，攜帶了一個可以把5-FU前藥5-FC代謝成活性原藥的FCU1基因。因為腫瘤異質性所以這些策略使用的小分子藥物還是需要有旁觀者殺傷能力

另外一個技術主要在核藥應用較多。核藥因為不需要激活就有殺傷力，所以抗體帶著核藥去找靶點非常麻煩，因為在抗體不緊不慢的尋找過程中核藥會持續給正常組織帶來傷害。所以業界借鑒ADEPT的思路設計了不攜帶核素、但攜帶能與核素里應外合的抗體，最常用的是生物素/卵白素系統和配對核酸。生物素/卵白素復合物是迄今為止最穩定的小分子蛋白復合物，分子量只有240 的生物素與卵白素結合釋放的自由能高達20千卡/摩爾、轉化為結合常數達到飛摩爾級。核酸正義反義鏈的結合也是高特異、高強度，前年獲得諾貝爾化學獎的點擊化學也被用到核藥的pre-targeting。

攜帶生物素或卵白素的抗體可以先打進體內，此時抗體人畜無害、可以按自己節奏去找隱藏在腫瘤深處的靶點。然后給藥攜帶卵白素或生物素（與抗體攜帶的部分互補）的核素，無論生物素還是卵白素都可以快速進入腫瘤微環境與另一半匯合，所以在正常組織里閑逛的時間減少、降低系統毒性。但是卵白素有在腎蓄積的壞習慣，需要做一些化學修飾。生物素分子量非常小，即使加上與核素配位的配體也不大，所以如果不能及時找到抗體-卵白素融合蛋白也會被快速清除，降低系統毒性。這些策略對于內吞比較慢或抗原與抗體結合下調不明顯的靶點如HER2尤其適用，因為抗體有足夠時間在腫瘤細胞表面等待毒素。

另一個策略是阻斷腫瘤外靶點，如果與pre-targeting對應可以叫de-targeting。腫瘤抗原沒有100%特異的，即只在腫瘤細胞表達、在正常細胞無表達。正常組織因為血管結構正常更容易被抗體浸潤，所以低劑量抗體或ADC首先會與正常細胞的抗原結合，這也是經常看到低劑量抗體清除率更高、低劑量抗體顯影劑被正常組織吸收的原因。有人利用這個性質開發ADC與單抗的組合。單抗因為沒有攜帶毒素所以毒性較小，一個所謂carrier劑量的單抗可以與ADC聯用，占據一部分正常組織靶點迫使ADC去腫瘤微環境中去找抗原陽性腫瘤細胞。腫瘤微環境中在血管附近的腫瘤陽性細胞會優先與ADC結合，形成所謂的結合位點障礙（binding site barrier），如同地鐵附近房子優先被房客租住。無毒素單抗也會參加這部分靶點競爭，迫使ADC到更深層腫瘤、改善分布和療效（例如下圖EGFR抗體改善ADC腫瘤浸潤）。

但是這些策略還沒有產生真正在臨床試驗中顯示足夠優勢的治療方案。腫瘤畢竟是從正常組織演化而來，運營機制幾乎都是來自正常組織、BCL-ABL這樣變異驅動的腫瘤不多，所以實現特異性殺傷非常困難。腫瘤再生能力超過正常細胞、而且只要不殺干凈就可能復發，而正常組織少量損傷就危及生命，也增加了對藥物選擇性的要求。雖然制藥業積累了大量藥物設計經驗和知識，要通過底層設計真正發現高效藥物還是非常困難的。

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