ADC到底是什么？（十二）八字不合的靶向藥物與異質腫瘤

2024年7月6日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

R-C

ADC本質上是一個靶向療法，而靶向療法治療晚期腫瘤有天然缺陷，近些年在靶向藥物圍攻下多西他賽這樣老藥依然是打不死的小強。據統計2006-2020上市的53款靶向藥物在FDA批準的92個適應癥中只有22個顯示了OS優勢（24%），其余或者沒有OS數據、或者OS數據為陰性（30%）。別忘了靶向藥物也不一定選擇性都足夠好，比如這組藥物中延長OS最顯著的FLT3抑制劑（49個月） midostaurin是個十字孢堿簡單衍生物，幾乎肯定沒有任何魔法可言、基本就是一個化療藥物。而直指腫瘤細胞心臟的Kras抑制劑卻在NSCLC的對照試驗中沒有顯示生存優勢。

為什么會是這樣呢？靶向療法的天敵是異質性，而不幸的是晚期腫瘤如同熱帶雨林植被、最不缺的就是異質性。腫瘤有基因異質性和空間異質性，受影響的不僅是ADC這樣的靶向療法。如果腫瘤細胞空間上與藥物無法接觸、或者外排泵開足馬力、或現在已知的十幾個hallmark中的一個有超能力，無論靶向療效還是化療藥物都束手無策。但一個完全依靠某一特定靶點的靶向療效受到限制顯然更大，因為腫瘤極少離開某個靶點就過不下去的，所以任何一個腫瘤患者都不會每個腫瘤細胞都特異表達某個靶點、甚至每個病灶中都是靶點陽性和陰性細胞共存。

一個病灶有靶點陰性腫瘤細胞還好說，ADC可以借助旁觀者效應殺傷這部分腫瘤。靶點陰性病灶就很難通過旁觀者殺傷清除了，這要求你系統藥物暴露要達到治療水平、這失去了靶向遞送意義，而同一患者的不同轉移病灶靶點表達水平也很少是一致的。腫瘤患者極少死于原發腫瘤，轉移才是腫瘤患者死亡的主要原因，所以一個ADC藥物要想顯著延長患者壽命應該對所有轉移病灶都有一定清除能力，否則就變成了局部療法。這要求每個病灶都應該有一定水平的靶點蛋白表達，但腫瘤并不總是這樣。而且DAISY試驗中腫瘤通知我們它們甚至不需要降低靶點表達就可以輕易產生耐藥，病灶有一定靶點表達只是提供了殺傷可能、而不是保證。

幸好制藥工業多年探索找到一些并不完全依靠靶點特異性的優質藥物。Enhertu在HER2低表達轉移乳腺癌的療效令人震驚，但是曲妥珠在HER2陰性早期乳腺癌的維持療法中也曾顯示一定收益。PARP抑制劑雖然理論上需要BRCA變異才有效，但在臨床試驗中在BRCA野生患者也有不錯應答率、可能與其它DNA修復障礙有關。依喜替康掙扎多年無法解決治療窗口問題，但獨特藥代和藥動性質正好適合作為ADC毒素。這些臨床意外發現有繼續優化空間，是良好的起點。

轉移腫瘤的治療難度極大，據估計1991-2011年這20年腫瘤死亡率的下降只有4-8%是因為治療干預，更主要是因為早期診斷和生活方式改變如大規模戒煙。腫瘤藥物改善患者生存主要是作為手術后的維持療法效果較好，所以更高效的早期診斷非常重要。但早期腫瘤治療對藥物安全性要求更高，ADC的毒性是一個需要自己解決的問題。ADC雖然療效通常優于化療，但毒性一點不比化療低、甚至更嚴重，這將限制ADC在維持療法的應用。更優質的毒素是一個重要研究方向，因為ADC毒素是其毒性的主要來源，但抗體毒性也不容忽視、比如曲妥珠心臟毒性也限制其使用。

組合療法是應對異質性的一個實用策略，但這要求兩個療法各司其職，而不是都去殺同一類腫瘤細胞、都對另一類視而不見或無能為力。另外組合療法功能上更趨近選擇性較差的化療，所以毒性負擔也會更重，這也要求我們更精心優化ADC安全性。ADC被稱作魔法子彈，聽起來挺高大上。槍法準肯定殺傷力大，但是卻沒有人告訴你雖然你瞄的準但只能看見一個靶子（雙抗ADC可以瞄準兩個靶標，但這個策略有它自己的問題、這個以后再講）。如果敵人海陸軍立體侵略，而你只會擊落戰斗機、對步兵與軍艦視而不見，你槍法再準也難逃被消滅厄運。當然這不是ADC特有的難題，所有依靠腫瘤或腫瘤微環境特異性提高選擇性的策略都面臨同樣困境。

美中藥源原創文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★