ADC到底是什么？（十三）抗體-抗原復合物誰當家？

2024年7月13日 | Filed under: 制藥工業,制藥企業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識 | Posted by: 路人丙

ADC在腫瘤微環境中與靶點形成復合物后發生什么是ADC設計需要考慮的重要因素，因為這涉及到哪些微環境指標能預測藥物應答（不一定是抗原高表達喲）這個關鍵問題。抗原有自己的作息時間、抗體也有自己的生活方式，真實世界中這個復合物命運如何并非一個簡單問題。當前設計主要關注抗原的內吞和胞內轉運，但螳螂捕蟬黃雀在后、免疫細胞介導的ADC降解處理不容忽視。

細胞生活在水溶液中，蛋白和核酸等核心生物大分子需要被不溶于水脂分子組成的細胞膜包裹起來。這跟包餃子類似，皮要是溶于水就成片湯了。細胞膜除了脂雙層骨架還有不少膜蛋白，參與安保、傳播小道消息、快遞生活必需品等功能。偶聯藥物就是依靠這些膜蛋白的特殊位置和功能將毒素遞送到胞內，如果表達特異還可以實現選擇性。

膜蛋白在細胞膜中不是隨機分布的，而是會形成各類功能團體。每個蛋白在膜上保留多少、停留多長時間、遇到什么情況需要離開膜是受到嚴格監管的，因此演化出多種內吞機制維持這個動態平衡。有些受體本來就像擺渡車一樣在膜與胞內循環（constitutive trafficking），有些受體與配體結合后會改變構象（分子的擺拍姿勢）而啟動各種內吞機制，這兩種情況配體在膜上搭上順風車都可以進到胞內。也有一些受體內吞能力很差，ADC靶向這類靶點需要設計對應的鏈接子斷裂方式。

但抗體并不是總能將就抗原的生活方式。抗體作為獲得性免疫系統的重要組成部分有時人在江湖身不由己，與免疫細胞合作清除外源性病原體是首要任務、而不是跟著抗原去胞內閑逛。病原體以生物大分子為核心，從化學角度看免疫系統的主要功能是降解這些生物大分子，比如細菌用的CRISPR系統。高級生物免疫系統更高級，降解前可能會先做一些準備工作如破壞病原體外包裝等。抗體是一類多功能分子，包含能準確識別敵人的可變區和調動生命體武裝力量、降解這些有害物質的恒定區，介導ADCC、ADCP、CDC效應。

抗體在江湖上以選擇性高而聞名，但是抗體從人海中找到敵人后還需要利用各種免疫細胞完成安全銷戶。對ADC藥物來說抗體將抗原交給哪類免疫細胞、能不能及時聯系上免疫細胞涉及到整個復合物誰當家的問題，抗原內化與抗體介導免疫效應的相對速率決定毒素在哪里釋放、什么樣的微環境釋放毒素效率更高。通常ADC候選藥物會在體外實驗中測一下內吞效率，抗體介導的ADCC、ADCP等免疫效應也是很明確的，但在復雜的腫瘤微環境中這兩類過程的相對動力學卻難以評價。

不僅這方面數據很少，而且可以想象每個抗體-抗原復合物的命運會與抗原內在調控機制、抗原密度、結合位點、結合強度、抗體Fc功能、微環境里面免疫細胞組成和免疫抑制程度等多種因素有關。毒素在哪里、以多快速度釋放還與FcRn回收、組織蛋白酶活性、胞內轉運效率等更多因素有關，而最終ADC的療效和安全性還要受毒素進出細胞膜速度、在微環境里面穿行速度、自身治療窗口等因素有關。說ADC是一類復雜藥物都有點天涼好個秋的味道了。

以研究最充分的HER2為例，這個最成功的ADC靶點到現在還有一些不解之謎。膜上HER2受體不僅自己很難下調，而且其它膜受體與其二聚后內化也會受到抑制。HER2沒有天然配體，抗體是HER2第一次見到的胞外來客，經常表現的手足無措。不同表位的HER2抗體是否能誘導HER2內化數據比較混亂，沒有公認結論。早期研究顯示HER2抗體內化效率非常低，但后來發現膜上HER2密度較低時與抗體結合可以內吞、并可以到達溶酶體降解，但高密度時不僅內吞慢、而且內吞后會很快被回收到膜上。

從抗體角度看抗原密度越高、形成復合物后就越容易被免疫細胞識別、摧毀、和吞噬。免疫細胞可能通過ADCP等效應把ADC連帶腫瘤細胞一并內吞和降解，成為介導旁觀者殺傷的一個機制。也可以通過ADCC效應比ADC快一步破壞腫瘤細胞，失去毒素釋放環境。目前ADC主要用于單抗藥物耐藥后的二線場景、所以單憑免疫效應可能已經不足以控制腫瘤增長了。T-DM1在一線場景并未超過單抗與化療組合，T-DXd的一線臨床正在進行中、早期應答率數據看至少與單抗化療標準療法類似。

我們很難知道抗體與抗原結合后先被標記細胞內吞，還是先通知免疫系統摧毀或吞飲標記過的細胞。幾年前哈佛的科學家發現曲妥珠（下圖紅色）在小鼠模型中HER2陽性腫瘤（綠色）比HER2陰性腫瘤（藍色）富集程度更高，但意外的是標記曲妥珠的熒光物質并沒有富集在HER2腫瘤表面、而是被運到免疫細胞富集的腫瘤邊緣。這可能是效率上抗原-抗體復合物被腫瘤內吞輸給整個復合物被免疫細胞吞飲的一個例子。

Miller

抗體是經過無數年演化篩選出來訓練有素的分子，行為舉止十分規范、靶向不同抗原的同一類抗體進入人體后生老病死路徑都大差不差。這個平臺穩定性令ADC可以持續產生藥物，而其它偶聯藥物如PDC可能每個產品都我行我素、結果更加難以預測。ADC能在萬物皆可偶聯時代一枝獨秀，成功率高于其它偶聯模式如SMDC、PDC與抗體經過演化歷練獲得的組織紀律性不無關系。

美中藥源原創文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業用途需經書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★