ADC到底是什么？（十四）ADC是正宗前藥嗎？

2024年7月27日 | Filed under: 制藥工業,抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發,制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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ADC一般被認為是一個前藥（prodrug）。前藥的定義是藥物本身沒有活性，在體內經代謝處理后才有活性的藥物，如果藥物和代謝產物都有活性那么嚴格講不能稱為前藥。為什么要求前藥激活前沒有生物學活性呢？那是因為有些情況下你希望藥物在疾病組織的特定環境下激活，減少對非疾病組織造成傷害。一個相關的設計思路是軟藥（soft drug，也叫逆代謝藥物、retrometabolic drug），這種藥物完成治療任務會快速代謝失活、比如局麻藥物。過時自合飄零去對于ADC毒素來說也是一個有益性質，因為毒素如果離開腫瘤被快速代謝失活會降低系統毒性。

ADC因為毒素安全窗口很小所以希望通過前藥設計增加治療窗口，但直到最近我們并沒有確切數據證明ADC主要是通過游離毒素殺傷腫瘤的。小分子前藥設計一般是在分子對活性敏感區引入代謝基團以保證前藥無活性，但現在ADC設計中小分子毒素一般是在對結構變化不敏感區域通過鏈接子偶聯到抗體上。比如常用的喜樹堿類藥物在反應中心羥基內酯的對面區域幾乎任何結構改造都有TOP1抑制活性，進入臨床的十幾個TOP1抑制劑在這個區域改造千奇百怪。所以從與靶點結合角度看，毒素并不在意連在末端的是一個完整抗體、一個殘缺的抗體、還是一個乙酰基，因為這個長尾巴并不打擾毒素與靶點的結合。

但藥物除了能與靶點高效結合外還要進入靶點所在區域，所以ADC是不是前藥取決于哪一級代謝產物、包括ADC本身能否在胞內遇到靶點。有研究發現把VC鏈接子用蛋白酶無法識別的非天然氨基酸替代、或敲除細胞組織蛋白酶從而改變胞內毒素存在形式，MMAE ADC的殺傷力并不會下降，但尚無直接證據ADC本身不經過任何降解就可以殺傷腫瘤細胞。一般認為抗體藥物無法調控胞內機制（當然這個理念也在改變），給人印象抗體在胞內無所作為。但多數抗體不能調節胞內靶點是因為沒有進入細胞的路徑，ADC因為有胞外靶點幫忙可以進到胞內，所以有可能以完整抗體身份在胞內做一些事情。

抗體并非進入細胞就粉身碎骨，降解也需要時間。比如曲妥珠單抗在SK-BR-3細胞中的降解半衰期是16個小時，長期給藥時的藥物穩態期胞內可能有相當濃度的抗體藥物。有研究顯示不可裂解ADC藥物T-DM1凈內吞速度是胞內降解速度的~2倍，所以也可能在胞內蓄積一定ADC藥物濃度。盡管內吞從機制上看是通過胞飲所以抗體可能被脂雙層包裹，但是還是有可能通過各種機制與細胞質中靶點相遇。因為DM1靶點是細胞質中的微管，所以T-DM1有可能在被降解之前就開始破壞微管結構，那么T-DM1就不能稱作真正意義的前藥。

對于毒素為DNA損傷劑的ADC如T-DXd來說這種可能性要小很多，因為靶點在細胞核內、而抗體進入細胞核的難度比進入細胞質大很多。今年一三共的科學家用熒光標記T-DXd的抗體部分發現在HER2陽性腫瘤細胞體外實驗中的確只有少量抗體（紅色）能夠到達細胞核（藍色），多數被送到溶酶體（綠色，圖1）。而在體內腫瘤實驗中DXd（紅色，圖2）則可以進入細胞核（藍色），這說明T-DXd是一個貨真價實的前藥。

當然最近也有研究說喜樹堿類藥物的靶點不僅是TOP1，也有其它蛋白靶點，因為無TOP1表達的細胞也對某些喜樹堿衍生物敏感。這就不排除ADC可以直接參與靶點調控了，因為細胞質中存在大量DXd（圖2白色）。這些DXd可能是游離的、也可能是T-DXd，此前在分辨率較低的熒光標記實驗中發現DXd和曲妥珠基本是在同一區域出現、說明至少部分DXd信號來自T-DXd。

Tzm nucleus

圖1

DXd nucleus

圖2

ADC血藥濃度即使按摩爾濃度算也通常遠高于毒素，但這主要與ADC、毒素的清除率和組織分布差異有關，不能說明腫瘤細胞內ADC原藥也比游離毒素多很多，畢竟我們還希望腫瘤細胞能成為加工ADC、釋放毒素的一個車間。這個數據通常是未知的，所以難以估計ADC直接參與細胞殺傷的程度。當然前面講了除了ADC原藥濃度，毒素靶點在胞內地址決定了ADC是否需要“激活”才能起效。

ADC進入細胞后是先需要釋放毒素再開始殺傷，還是可以一邊切斷鏈接子、同時可以開始抑制靶點活性可能與很多因素有關。如果是前面一種情況，鏈接子斷裂效率會影響ADC療效，ADC藥物可能特異性更高、更安全。如果是后者，ADC可能會更廣譜、當然也可能毒性更大。隨著更多數據的產生我們對這些過程的認識也會越來越清晰，可以更有的放矢地設計新一代ADC。

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