新藥研發(fā)系列談之四：新藥項目是否越早失敗越好？
新藥研發(fā)投入前輕后重，最后的三期臨床試驗投入有時(shí)比整個(gè)前期的投入總和還多。所以有些人提出新藥項目應該盡量在沒(méi)有投入很多時(shí)及時(shí)停止，以避免后面越走越重。這個(gè)看法現在幾乎代表主流意見(jiàn)，有些企業(yè)已經(jīng)采用具體措施鼓勵及時(shí)停止前景不佳的項目，比如諾華的勇氣獎。
但是新藥項目多數以失敗告終，即使三期臨床也有>50%的失敗率，所以多數情況下終止一個(gè)項目比繼續這個(gè)項目更有可能是正確的決定。實(shí)際工作中因為這些失敗損失慘重，所以多數企業(yè)都會(huì )反思如何從中總結一些經(jīng)驗教訓。一個(gè)最重要的問(wèn)題是在三期之前是否已有足夠的信號顯示項目應該停止。這類(lèi)總結做的準確可以得到有益的經(jīng)驗，但和錯誤解讀療效、安全性信號一樣這類(lèi)反思也不可避免地受到人們思維誤區的影響。
毫無(wú)疑問(wèn)，正如我們上一期講到的有些項目沒(méi)有經(jīng)過(guò)足夠的去風(fēng)險，也有很多項目在原地轉圈很多年沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，這樣的項目需要及時(shí)終止。但是如何準確地把這些冒進(jìn)或僵尸項目和暫時(shí)遇到挫折的顛覆性項目區分開(kāi)正是新藥研發(fā)的核心工作之一。如果仔細找沒(méi)有哪個(gè)項目在漫長(cháng)的開(kāi)發(fā)過(guò)程中沒(méi)有出現過(guò)幾次項目終止信號。如果每次出現這樣信號就輕易結束一個(gè)項目，那么世上將從此沒(méi)有新藥產(chǎn)生。即使腫瘤免疫療法這樣顛覆性的技術(shù)平臺（不僅是一個(gè)藥物、一個(gè)適應癥，而是多種不同藥物針對幾乎所有腫瘤）就在10年前還被自然雜志發(fā)表的一篇文章評為制藥領(lǐng)域第一大忽悠。任何首創(chuàng )藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程都有類(lèi)似臥薪嘗膽的經(jīng)歷。
事實(shí)上對于真正的創(chuàng )新項目停止信號遠遠多于前進(jìn)信號，否則這些項目早就有人做了。新藥項目和新技術(shù)的起伏周期類(lèi)似，開(kāi)始的時(shí)候總是彩霞滿(mǎn)天，但很快負面數據會(huì )出現，這個(gè)時(shí)候終止任何一個(gè)項目都易如反掌。這大概是趨均數回歸在起作用。一個(gè)項目開(kāi)始時(shí)數據很少，但同樣是缺少數據那些向積極方向遠離均數項目比那些僅有數據都是負面的項目更吸引人，雖然二者成功率是一樣的。但隨著(zhù)數據的積累這些項目一般會(huì )向均數回歸，不同的是開(kāi)始數據吸引人的那些項目競爭會(huì )激烈很多。
隨著(zhù)數據的積累，不管開(kāi)始時(shí)前程似錦還是平庸無(wú)奇的項目都得開(kāi)始面對現實(shí)。新藥研發(fā)的現實(shí)是在滿(mǎn)天烏云中尋找那僅有的一絲陽(yáng)光。有些時(shí)候去留很容易決定，比如Kras是個(gè)很誘人的靶點(diǎn)但沒(méi)有任何小分子藥物能和其底物GTP有效競爭，所以根本無(wú)法繼續進(jìn)行。但是更多項目的進(jìn)退平衡更加復雜。比如原來(lái)的藥王利普妥按進(jìn)度只能第五個(gè)上市，前面是Roy Vagelos領(lǐng)導下的默沙東這樣等巨無(wú)霸。百憂(yōu)解由于機理新穎在當時(shí)的動(dòng)物模型沒(méi)有顯著(zhù)療效，第一個(gè)二期臨床因為資金限制沒(méi)有足夠病人而失敗。所以盡早結束成功可能低的項目，即所謂kill the losers策略執行起來(lái)并不容易。
鑒于新藥項目、尤其首創(chuàng )項目的高失敗率，一個(gè)項目應該有一段類(lèi)似“刑事豁免權”時(shí)期，即應該在一定投入限制下無(wú)論正負結果都拼命向前。團隊的任務(wù)不是考慮繼續還是停止，而是全力尋找能讓項目成功的路徑。“Kill the losers”雖然表面上看起來(lái)有道理，但是并沒(méi)有完全反映新藥研發(fā)的復雜現實(shí)。尋找新藥如同登山，即使走最有可能登頂的路線(xiàn)早晚也得遇到懸崖、缺氧、惡劣天氣等不利因素。返回大本營(yíng)的借口會(huì )遠遠多于繼續前進(jìn)的理由，所以鼓勵終止項目政策很容易過(guò)猶不及。這也是另一個(gè)看似相反的策略，即“pick the winners”也有相當市場(chǎng)的原因。
實(shí)際上“pick the winners”和“kill the losers”是同一個(gè)硬幣的兩面。任何一個(gè)成功的項目都需要忍受一段被高度質(zhì)疑的階段，但是看準的項目都應該給予足夠的機會(huì )證明自己。所謂疑人不用，用人不疑。反過(guò)來(lái)，需要揮淚斬馬謖的時(shí)候也不能心慈手軟。當然和任何策略一樣，理論是一方面，真正起決定性作用的是執行力和對新藥研發(fā)的理解程度。新藥研發(fā)項目不是失敗越早越好，鍥而不舍也不是總能帶來(lái)顛覆性藥物。最重要的是決策者的判斷力，但是最罕見(jiàn)的也是決策者的判斷力。
美中藥源原創(chuàng )文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權。★更多深度解析訪(fǎng)問(wèn)《美中藥源》~
★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★
5 Responses to 新藥研發(fā)系列談之四：新藥項目是否越早失敗越好？
發(fā)表評論
要發(fā)表評論，您必須先登錄。
- 路人丙: 新藥發(fā)現的低懸果實(shí)
- Pipi_WHU: 新藥發(fā)現的低懸果實(shí)
- 路人丙: Galapagos放棄IPF資產(chǎn)、吉利德空手而歸
- Tan, Chengfang: Galapagos放棄IPF資產(chǎn)、吉利德空手而歸
- 配體效率遭到質(zhì)疑 | 美中藥源: 你笑我無(wú)知類(lèi)藥性本不存在？
- Songdanqing: 你笑我無(wú)知類(lèi)藥性本不存在？
- 路人丙: 中國新藥的新時(shí)代
- 康, 榮明: 中國新藥的新時(shí)代
合作伙伴
微信號：美中藥源
Pingback: 新藥研發(fā)成功率開(kāi)始回升 | 美中藥源
Pingback: 非常之觀(guān)，常在險遠：GW、Celator 連創(chuàng )佳績(jì) | 美中藥源
Pingback: 新藥研發(fā)系列談之六：藥物作用機理到底有多重要？ | 美中藥源
>50% 三期臨床失敗
我覺(jué)得應該在臨床前，1期，2期這些投入相對少的階段盡量收集更多的資料和數據。我不相信，之前好好的東西到了3期就不靈了？