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新藥研發(fā)系列談之五：美中藥源展望2016

2015年FDA批準的新分子藥物（NME）創(chuàng )歷史紀錄，僅比因為實(shí)行PDUFA清理大量積壓審批的特殊年份1996年低。技術(shù)在快速成熟，研發(fā)策略、市場(chǎng)需求、監管和支付政策三方的磨合比10年前顯著(zhù)改善，這令2016年充滿(mǎn)了希望。雖然物理大師波爾曾經(jīng)說(shuō)過(guò)預測很難，尤其是未來(lái)，但是未來(lái)就是用來(lái)預測的。制藥工業(yè)的2016年將發(fā)生哪些重大事件呢？

腫瘤免疫療法（IO）無(wú)疑將是2016年最具看點(diǎn)的領(lǐng)域。一是多數投資者認同這個(gè)治療策略所以仍然會(huì )有大量資本流入，二是這個(gè)領(lǐng)域十分復雜仍有大量意外發(fā)現在等待制藥行業(yè)。IO領(lǐng)域最成熟的哨卡抑制劑的適用范圍和局限會(huì )被更清晰地定義。除了已經(jīng)成為黑色素瘤的一線(xiàn)藥物，PD-1抗體很有可能進(jìn)入肺癌一線(xiàn)治療，Opdivo/Yervoy組合明年有望成為第一個(gè)無(wú)化療肺癌一線(xiàn)療法。另外在PD-1抗體以及它們與其它傳統療法組合的適應癥可望擴展到多種血液和實(shí)體腫瘤。明年制藥界很可能找到CAR-T在實(shí)體瘤應答的關(guān)鍵因素。腫瘤治療極少有CAR-T這樣的顛覆性線(xiàn)索，制藥界掘地三尺也得找出實(shí)體瘤的應答密碼。即使CAR-T最后證明無(wú)法治療實(shí)體腫瘤，制藥工業(yè)不花幾百上千億美元之前不會(huì )善罷甘休。小分子免疫療法會(huì )開(kāi)始成為主流。雖然最領(lǐng)先的IDO和STING并不一定成功，但和CAR-T一樣小分子免疫療法會(huì )得到制藥工業(yè)的最強力支持。大家可以期待大量T細胞激活劑進(jìn)入臨床。

CRISPR-Cas9是今年最受關(guān)注的新技術(shù)，明年這個(gè)技術(shù)會(huì )被快速優(yōu)化，變得更加精準、編輯效率更高。不僅這個(gè)技術(shù)會(huì )被廣泛用于靶點(diǎn)確證，在CAR-T等細胞療法和基因療法中也會(huì )成為重要工具。但這樣威力巨大的治療手段其安全性是個(gè)巨大隱患。雖然現在CRISPR-Cas9還主要用于體外細胞，但已有報道有些病毒載體CRISPR-Cas9可以通過(guò)吸入編輯小鼠基因組而制造肺癌模型，這無(wú)疑是比霧霾和吸煙更危險的致癌因素。CRISPR-Cas9帶來(lái)的倫理問(wèn)題也已經(jīng)引起各國關(guān)注。對CRISPR-Cas9技術(shù)使用和產(chǎn)品儲存監管將是2016年的一個(gè)議程。因為是10年之內繼ZFN和TALENs之后第三個(gè)被發(fā)現的基因剪輯修復技術(shù)，所以難以想象CRISPR-Cas9之后再無(wú)新發(fā)現。現在學(xué)術(shù)界會(huì )全力尋找新的基因技術(shù)，比CRISPR-Cas9威力更大的體系完全有可能在短期內出現。

除了免疫療法明年影響最大的在研產(chǎn)品應該是禮來(lái)的阿爾茨海默病藥物Solanezumab、Intercept的NASH藥物OCA、和諾華的心衰藥物Serelaxin，遺憾的是這三個(gè)藥物明年即將結束的關(guān)鍵三期臨床都有較大可能失敗。粉狀蛋白假說(shuō)在bapineuzumab、solanezumab、和semagacestat多個(gè)臨床試驗失敗后將面臨終審判決。如果Solanezumab的EXP3試驗失敗，不僅禮來(lái)、百健、羅氏這些開(kāi)發(fā)粉狀蛋白抗體的廠(chǎng)家會(huì )受到重創(chuàng )，默沙東、阿斯列康等廠(chǎng)家的BACE抑制劑也會(huì )受到更深質(zhì)疑。甚至整個(gè)AD領(lǐng)域都將需要重新布局，Tau或許會(huì )取代粉狀蛋白成為新核心。NASH是今年非常活躍的一個(gè)領(lǐng)域，多個(gè)大藥廠(chǎng)進(jìn)入這個(gè)潛在巨大市場(chǎng)。但是我們對NASH的理解還很粗糙。OCA三期臨床的兩個(gè)一級終點(diǎn)一個(gè)在二期臨床沒(méi)有達到，一個(gè)只有微弱改善，OCA對LDL的負面影響也是一個(gè)潛在危險，所以在更復雜的三期臨床中OCA失敗幾率很大。Serelaxin情況類(lèi)似，雖然獲得FDA突破性藥物地位，但第一個(gè)三期結果撲朔迷離，業(yè)界似乎已經(jīng)忘了這個(gè)曾經(jīng)明日之星2016年還有話(huà)要說(shuō)。失敗是開(kāi)拓者必須付出的代價(jià)，但未來(lái)只屬于開(kāi)拓者。

抗衰老藥物研發(fā)可能開(kāi)始被制藥工業(yè)接受，而中樞神經(jīng)藥物可能會(huì )重返新藥主戰場(chǎng)。衰老是多種慢性病的主要風(fēng)險因素，延緩衰老包治百病。現在抗衰老基礎研究和臨床開(kāi)發(fā)路徑逐漸明晰，所以會(huì )有更多藥廠(chǎng)接受這個(gè)策略。中樞神經(jīng)被遺棄多年但是致殘的主要病因，依然是個(gè)巨大的市場(chǎng)。現在已經(jīng)有學(xué)者和消費者組織呼吁藥監部門(mén)給予中樞藥物優(yōu)惠審批政策，而基礎研究也在快速跟進(jìn)。一兩個(gè)催化事件可以快速把投資者吸引到這個(gè)領(lǐng)域。和巴西隊每屆世界杯都是奪冠熱門(mén)一樣，抗生素每年都可能突然成為研發(fā)熱門(mén)，但前提是人們對超級耐藥細菌的恐懼達到一定閾值。今年中國發(fā)現含MCR-1基因的革蘭氏陰性菌對多粘菌素已經(jīng)耐藥，突破現有抗生素的最后防線(xiàn)。

基因療法、RNA藥物可能還得繼續艱難地探索。藍鳥(niǎo)的貧血療法似乎在向中值回歸，心衰的基因療法也面臨層層風(fēng)雨。DNA修復效率依然是個(gè)技術(shù)障礙，即使能夠有效修復變異DNA也不一定象原來(lái)想象的那樣可以一勞永逸。DMD的兩個(gè)藥物上市基本無(wú)望，可憐的小患者要為我們的無(wú)能繼續買(mǎi)單。Isis改名Ionis雖然不會(huì )再和濫殺無(wú)辜有膚淺的關(guān)聯(lián)，但開(kāi)發(fā)救死扶傷的ASO藥物卻依然是困難重重。

2016是美國大選年，在選民壓力下某些限制藥價(jià)政策有可能有根本性進(jìn)展。現在參議院已有一些動(dòng)議，但通過(guò)共和黨控制的眾議院難度不小。最有可能的形式是允許老年醫保（Medicare）與藥廠(chǎng)講價(jià)或允許藥房從國外進(jìn)貨。雖然講價(jià)還價(jià)和全球自由貿易合情合理，但是由于Medicare的超級購買(mǎi)能力藥廠(chǎng)在討價(jià)還價(jià)中完全是弱勢群體。多數新藥在美國開(kāi)發(fā)、基礎研究也主要由美國納稅人支持但美國藥價(jià)卻高于其它國家至少2倍以上的確不合理，但是允許國外供貨會(huì )降低美國藥價(jià)同時(shí)也不可避免地提高其它國家藥價(jià)，廠(chǎng)家的總回報是資本投入的前提。所謂的value-based medicine也可能開(kāi)始普及，翻譯成大白話(huà)就是不甜不要錢(qián)，支付部門(mén)只支付在患者產(chǎn)生應答的新藥。受到?jīng)_擊最大的將是me-too藥物和雖然機理新穎但價(jià)值有限的藥物，但PCSK9抑制劑和心衰藥物Entresto也可能因為使用人數巨大而受到支付部門(mén)的嚴格控制。這些限制藥價(jià)的政策如果明年成為現實(shí)，全球新藥上市速度將會(huì )放緩。

新藥的開(kāi)發(fā)周期雖然漫長(cháng)，但是新藥的熱點(diǎn)轉移卻相對迅速，明年和今年的關(guān)注領(lǐng)域可能有較大差異。意外發(fā)現是新藥的一個(gè)永恒特性，明年也不會(huì )成為意外。復雜技術(shù)和激烈競爭的最后結果是價(jià)值一目了然的新藥。

期待一個(gè)精彩的2016。

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